防治性研究设计和评价教研室：军队流行病学教研室 教员： 林 辉 副教授 电话: 68752286(办)E-mail: linhpf1163.com内容一、防治性研究在临床实践中的重要性（为什么要做）二、临床防治研究常用设计方案（怎么做）三、临床防治研究证据的评价（如何鉴阅文献）一、防治性研究在临床实践中的重要性1.是医生选择治疗药物（方案）的依据不是依据利益、广告、媒体等的宣传也不是动物实验、逻辑推理。一、防治性研究在临床实践中的重要性上级医生 指示个人经 验教科书专著期刊文献 好的临床 研究5实例：胃冰冻治疗胃溃疡1962年美国明尼苏达医学院Wagensteen 教授动物实验:胃冷冻在-5-10可减少胃酸 分泌，相当于胃切除术。24名自愿者胃冰冻治疗，症状改善，溃疡 愈合肯定胃冰冻疗法，学术会议上报告制造胃冰冻机2500台，治疗上万例病人。最终该方法被否定。6实例：颈内动脉阻塞旁路手术颈内动脉阻塞脑梗死脑卒中临床随机对照试验：手术与药物治疗相比，两组5年后 的病死率和脑卒中的发生率相同，接受手术治疗者死 亡更早。旁路手术并没有为病人带来什么好处。改善供血，减轻患者的症状 技术上可行的 生理学似乎有明显的治疗价值旁路手术2.现行临床采用的治疗药物（方法）是否均有效？无害？需要进一步评价。美国曾对2000种药物疗效调查，5%确实有效，15%有一般疗效，80%基本无效。我国每年各级医院住院病人有19.2万人死于药物不良反应，目前因药物反应住院250万，20万人死于吃错药。8实例：反应停”灾难20世纪50年代，新药 “反应停” 能控制妊娠期精神紧张，防止孕妇恶心，有安 眠作用1957年首次被用处方1960年很多新生儿四肢缩短和其他畸形追踪原因孕妇服用了“反应停”1961年被禁用，约8000名婴儿受害 3.新药（方法）应用于临床前需经过严格的临床试验一种新药的批量生产，投放市场，按国家 医药管理局规定，除了 规定动物实验、毒理试 验外，还须按规定进行 三期临床试验。4.防治问题及防治性研究是临床中最活跃部分，提 高治疗性研究的科研设计水平有助于提高临床治疗 水平。药物治疗：包括多种药物联合的治疗方案； 介入治疗：放射、超声、内镜等； 外科手术： 康复措施： 多种治疗联合的治疗方案：如肿瘤放化疗等； 特定形式的治疗单元的评价：冠心病监护病房的作 用、特殊护理措施等二、临床防治研究常用设计方案*12临床防治研究常用的设计方法（设计方案类型 ）类 型 型 亚 型 论证强度 研究者主动控制 试验措施及致病 因素 1. RCT随机对照试验 2. Q-RCT半随机对照试验 3.自身前后对照试验 4.交叉试验 5.非随机对照试验Nor-RCT 6.序贯试验强 研究者不能主动 控制试验措施或 致病因素 7.队列研究 8.病例对照研究 9.横断面研究 10.叙述性研究、专家评论 中 弱 低 *13设计方案的选择原则： 根据研究的目的和条件，选择合适的设计方案。尽量选择论证强度高的设计方案类型，保证研究 结果是真实可靠的。要兼顾科学性和可行性。所选的研究方案在研究条件、对象来源、人力 、财力和物力等要有所保障。 （一）随机对照试验随机对照试验(Randomized Controlled Trial, RCT)是将合格的研究对象，按照随机分组的原则分成试验组与对照组，试验组给予干预措 施，对照组给予对照措施，经过一段时间的前 瞻性观察，对比分析两组的结果确定干预措施 是否有效的一种前瞻性研究方法。特点：随机、对照、前瞻、干预随机对照试验(Randomized Controlled Trial, RCT) 设计模式：开始随机分配研究人群试验组对照组 疾病/结果-疾病/结果+疾病/结果+疾病/结果-现在测量对比结果将来R研究指向盲法实施措施论证强度高，是临床研究的金标准设计方案。RCT设计要点医德与伦 理问题1.研究对象2.样本含量3.随机化分组4.措施及疗效的指标5.随访和资料收集6.结果分析和解释*17医德与伦理学原则尊重原则：尊重研究对象的自主权、知情同 意权、个人隐私权和保密权纽伦堡法典 赫尔辛基宣言流行病学研究伦理审查的国际准则涉及人的生物医学研究的国际伦理准则药物临床试验管理规范涉及人体的生物医学研究伦理审查办法药物临床试验质量管理规范RCT设计要点来源二：以社区为基础的研究对象来源一：以医院为基础的研究对象门诊、住院病例1.研究对象2.样本含量3.随机化分组4.措施及疗效的指标5.随访和资料收集6.结果分析和解释优点：易获得；省费用；依从性好缺点：选择偏倚（多医院协作）优点：代表性好缺点：不易获得；依从性差RCT设计要点1.研究对象2.样本含量3.随机化分组4.措施及疗效的指标5.随访和资料收集6.结果分析和解释注意：1.病例的诊断：明确、统一！2.患者知情同意！3.明确的纳入与排除标准 如： 研究对象的年龄、性别； 病例是否有严重合并症、并发症等； 对治疗是否有禁忌、过敏者； 病例患是否有其他影响疗效的疾病时； 是否具有法律能力或受到限制； 妊娠或哺乳病人； 病人依从性？ 病人是否愿意参加临床试验等.*20排除不符合标准者排除不愿意参加者排除不合作者RCT的研究人群是高度选择的人群失访或其他原因退出一般人群研究人群RCT设计要点6.结果分析和解释合适的样本量，以能达到显 著性为目的。样本量过大导 致人力、物力、财力的浪费 。1.研究对象2.样本含量3.随机化分组4.措施及疗效的指标5.随访和资料收集样本量影响因素： 1.干预措施前后研究事件发生率； 2.值（即类错误的概率）； 3.值（即类错误的概率）； 4.单侧检验或双侧检验； 5.研究对象分组的数量。 6.治疗方案 7.失访等*22*23RCT设计要点6.结果分析和解释样本量估计方法： 公式、软件、查表估 计或累积法1.研究对象2.样本含量3.随机化分组4.措施及疗效的指标5.随访和资料收集样本量计算：v计数资料样本量计算： p1：对照组发生率 p2：试验组发生率p：（p1+p2）/2 Z:为水平相应的标准正态差 Z：为1-水平相应的标准正态差 N：为计算所得一个组的样本大小v 计量资料样本量计算： ：为估计的标准差 d：为两组连续变量均值之差 Z、Z和N所示意义同上述计数资料的计算公式以上公式适用于N30时 *26RCT设计要点4.措施及疗效的指标1.研究对象2.样本含量3.随机化分组5.随访和资料收集6.结果分析和解释目的：保证组间的可比性试验组与对照组之间的一些非处 理因素在两组均衡分布,经统计学处 理无显著性差异（P0.05或0.01） 。也叫齐同对比。排除其它伴随因素的混杂，保证 对比结果的准确与可靠。*27例：在十二指肠溃疡的治疗研究中，治疗组94例，对照 组l06例。影响疗效的其他因素应具有可比性两组患者一般情况比较治疗组(n=94)对照组(n=106)Pn%n% 性别男737879750.2680.605女21222726 年龄18-30181927261.7110.88731-403537383641-501920201951-601516131261-7066.465.771-11.121.9 嗜好吸烟495269653.4630.063饮酒99.643.82.7580.097饮茶424552490.3830.536RCT设计要点4.措施及疗效的指标1.研究对象2.样本含量3.随机化分组5.随访和资料收集6.结果分析和解释目的：保证组间的可比性随机化应符合下列原则： 1.患者进入各组是在试验前就通过统计方 法确定的，有清楚、可核查的操作过程 2.医生和病人事先不知道或决定病人将被分配到哪一组； 3.医生和病人不能从上一个入组病人推测出下一个病人将分配到哪一组。RCT设计要点1.研究对象2.样本含量3.随机化分组4.措施及疗效的指标5.随访和资料收集6.结果分析和解释目的：保证组间的可比性方法： 随机数字表 计算机随机法（SAS软件等） 分层随机法 区组随机法等根据入院日期、生日、住院 号等进行分组是随机分组？RCT设计要点1.研究对象2.样本含量3.随机化分组4.措施及疗效的指标5.随访和资料收集6.结果分析和解释目的：保证组间的可比性方法：随机数字表； 计 算机随机法；分层随机法 区组随机法等注意：分配隐藏方案 中心控制分配方案 药房控制分配方案 预先按顺序编号、密封、不 透光的信封 计算机现场随机*31RCT设计要点1.研究对象2.样本含量3.随机化分组4.措施及疗效的指标5.随访和资料收集6.结果分析和解释注意： 1.各组治疗方案应明确统一明确规定治疗药物名、生产 厂家、批号、剂型、剂量、给 药途径、间隔等；RCT设计要点1.研究对象2.样本含量3.随机化分组4.措施及疗效的指标5.随访和资料收集6.结果分析和解释注意： 1.各组治疗方案应明确统一 2.安慰剂制备：外观一致、给 药方法、剂量等 3.疗效等观察指标应有客观、 明确的标准。提高病人依从性： 方案简单、副作用小，疗程短 ，检查次数尽量减少，避免损 伤RCT设计要点4.措施及疗效的指标1.研究对象2.样本含量3.随机化分组5.随访和资料收集6.结果分析和解释注意： 1.避免沾染、干扰、 霍桑 效应沾染：对照组接受试验组的措 施 干扰：试验组另外接受与试验 类 似效果的措施 霍桑效应：研究者对治疗组格 外关心，导致患者对疗效产生 的正向效应。*34RCT设计要点4.措施及疗效的指标1.研究对象2.样本含量3.随机化分组5.随访和资料收集6.结果分析和解释注意： 1.避免沾染与干扰 2.合理应用盲法盲法：是减少或避免因主观心理因素对实验造成的误差的，得到客观真实的结果重要方法。单盲(single blind)设 计 者实 施 者数据分析者研究对象双盲(double blind)设 计 者实 施 者数据分析者研究对象三盲(triple blind)设 计 者实 施 者数据分析者研究对象开放试验(open trial)不可能实现盲法外科手术锻炼教育设 计 者实 施 者数据分析者研究对象RCT设计要点4.措施及疗效的指标1.研究对象2.样本含量3.随机化分组5.随访和资料收集6.结果分析和解释1.均衡性检验：比较组间影响 疗效的基线资料是否可比。 2.观察指标的统计描述防治措施疗效和副作用大小评 价指标： 相对危险度（RR） 相对危险度减少（RRR） 绝对危险度减少（ARR） 需要处理的病人数（NNT） 绝对危险度增加（ARI） 相对危险度增加（RRI） 致成危害需要的人数（NNH）RCT设计要点1.研究对象2.样本含量3.随机化分组4.措施及疗效的指标5.随访和资料收集6.结果分析和解释1.均衡性检验：比较组间影响 疗效的基线资料是否可比。 2.观察指标的统计描述 3.正确选择统计分析方法和进 行统计推断。 4.退出病例的处理效力分析（efficacy analysis，per protocol, PP）: 与比较：可能夸大试验效应，低估不良事件的发生意向治疗分析（intention-to-treat analysis,ITT）：+与+比较：防止了违背方案、失访而引起的偏倚实际治疗分析（treatment received analysis）: +与+比较：组间可比性破坏，可能扩大疗，低估不 良反应事件的发生。冠状动脉旁路手术的随机试验分配至内科分配至手术术内科手术术手术术内科随访访2年人数3235036926死亡人数272156分析数据集内科治疗疗手术术治疗疗P意向治疗疗分析29/37321/3951.9050.168符合方案分析27/32315/3695.5710.018 实际实际 治疗疗分 析33/349