第八章 生化遗传病What Is Biochemical Genetics? Biochemical Genetics 是研究基因与酶之间的关系，特别是 基因在控制生化代谢过程中各个生物 化学反应上的作用的一个学科。The study of the relationships between genes and enzymes, specifically the role of genes in controlling the steps in biochemical pathways. Biochemical Genetics 生物化学是研究体内各个生理反应的化学 本质；遗传学是研究遗传与变异，是通过 变异来研究遗传；而生化遗传是研究人体 内的各种生物化学变异及其生理学结果。The Early Landmark Events Inborn errors of metabolism One gene one enzyme One gene one polypeptideo 血红蛋白病o 血浆蛋白病o 酶蛋白病o 受体蛋白病o 膜转运体蛋白病血 红 蛋 白 病Hemoglobinopat hy人类生化遗传病是首先从研究血红蛋白病开始人类生化遗传病是首先从研究血红蛋白病开始 1866年 胎儿血红蛋白与成人不同 1925年 地中海区域陆续发现贫血患儿，后来被称作 珠蛋白生成障碍性贫血，但习惯称之为地中海贫血 1904年 一黑人血液中发现了镰形红细胞 1910年 一例居住在芝加哥的西印度群岛男子患有严重镰形红细胞贫血历 史 沿 革1917年 发现此类贫血患者红细胞在可在体外发生镰 变 1927年 发现缺氧是镰变的重要条件，氧充足时恢复 原貌 1949年 Linus Pauling等发现正常血红蛋白和镰形血 红蛋白电泳速率有异，发表了镰形红细胞贫血 一 种分子病论文 1956年，Ingram测定出了镰形血红蛋白的氨基酸取 代。 全世界异常血红蛋白携带者有全世界异常血红蛋白携带者有1 1亿多人亿多人历 史 沿 革What is Hemoglobin? 血红蛋白是位于红细胞内 的一种由珠蛋白（globin）和 色素辅基血红素（heme）所组 成的一种复合蛋白，在体内担 负着携带氧重任。A hemoglobin molecule consists of four polypeptide chains: two globin chains (shown in green and blue) and two globin chains (shown in yellow and orange). Each globin chain contains a heme (shown in red). 1 1 2 2 1 155 3316pter-p13.316pter-p13.31 31 32 99 100 1411 31 32 99 100 141Hemoglobin Alpha ChainHemoglobin Alpha Chain11p15.511p15.5 GG A A 1 1 55 33Hemoglobin Beta ChainHemoglobin Beta Chain1 30 31 104 105 1461 30 31 104 105 146人类血红蛋白的分子结构血红蛋白 （hemoglobin）血红素（hoem、heme）珠蛋白 （globin）类链 （, , ）类链（, , , ）组成人 类6种血 红蛋白0 2 4 6 8 Birth 2 4 6 80 2 4 6 8 Birth 2 4 6 8MonthsMonths1001008080606040402020Percentage of Percentage of globin synthesis(%)globin synthesis(%)DevelopmentDevelopment of Hemoglobinof Hemoglobin Developmental StageHemoglobinHemoglobin Composition EmbryoHb Gower12 2 Hb Gower2 2 2 Hb Portland2G 2 2A 2 FetusHb F2G 2 2A 2 AdultHb A22 Hb A222 Development of HemoglobinDevelopment of Hemoglobin异常血红蛋白病的分子基础（1)单个碱基置换 错义突变：如镰形细胞贫血、不稳定血红蛋白病 无义突变：突变为终止密码使肽链合成提前终止 终止密码突变：肽链合成延长 （2)密码子缺失或插入 （3)移码突变：插入或缺失的碱基数不是3的倍数 （4)融合基因：可能在减数分裂时同源染色体之间错位配对引发不等交换引起两种非同源基因的部分片段拼接Sickle Cell Disease (HbS)Sickle Cell Disease (HbS)Missense MutationMissense Mutation镰形细胞贫血（Sickle Cell Anemia）Sickle Cell DiseaseSickle Cell DiseaseSickle Cell DiseaseSickle Cell Disease发病机制及临床表现AR，血红蛋白链第6位谷氨酸被 缬氨酸取代，成为HbS，在脱氧情况 下HbS聚合成长棒状聚合物，导致血 红蛋白溶解度降低，使红细胞镰变。 Sickle Cell DiseaseSickle Cell DiseaseOO2 2HbAHbAHbSHbSSickle Cell DiseaseSickle Cell DiseaseSickle Cell DiseaseSickle Cell DiseaseSickle Cell DiseaseSickle Cell DiseaseSickle Cell DiseaseSickle Cell Disease纯合子症状严重，由于 镰变引起血粘度增高，产生 血管阻塞危象，可引起如腹 部疼痛、脑血栓等，另有严 重溶血性贫血及脾肿大等症 状。杂合子不表现临床症状 ，可以引起红细胞镰变，称 为镰形红细胞性状(sickle cell trait)。问题：什么是HbC，HbM，Hb Bristol? HbS怎样治疗？如何产前检测HbS？Sickle Cell Anemia (HbS): code 57Sickle Cell Anemia (HbS): code 57MstMst: : CCTNAGGCCTNAGG A A: CCTG: CCTGA AGGAGGGAG S S: CCTG: CCTGT TGGAGGGAGSickle Cell DiseaseSickle Cell Disease你理解了遗传选择的概念吗？ThalassemiaThalassemiaThalassemiaThalassemia is is inherited inherited anemia anemia caused caused by decreased synthetic rate of hemoglobin.by decreased synthetic rate of hemoglobin.vv Greek letterGreek letter designates affected globin chain designates affected globin chain: Indicates a gene deletion: Indicates a gene deletion/ / : : Indicates Indicates division division between between genes genes inherited inherited from from both parentsboth parents+ +: : Indicates Indicates diminished, diminished, but but some some production production of of globin chain by geneglobin chain by gene0 0: Indicates no production of globin chain by gene: Indicates no production of globin chain by geneTerminology of ThalassemiaTerminology of ThalassemiaAlpha ThalassemiaAlpha ThalassemiaAlpha Alpha thalassemiathalassemia occurs occurs when when one one or or more more of of the the four four alpha alpha chain chain genes genes fails fails to to function. function. With With alpha alpha thalassemiathalassemia, , the the “failed” “failed” genes genes are are almost almost invariably invariably lost lost due due to to a a genetic accident. genetic accident. vFusion genevCodon insertion or deletionvvFrame shift mutationFrame shift mutationvvNonsense mutationNonsense mutationvvTerminator codon mutationTerminator codon mutationPathogenesisPathogenesisvvMissense mutationMissense mutation GG A A 1 1 5