糖皮质激素在肾脏病中的应用肾内科李冀军 免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制，免 疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的基础 1935年发现第一个糖皮质激素可的松，1949年 应用于临床 糖皮质激素的种类较多，且不断增多 抗炎和免疫抑制作用确切而强大，在肾脏病临 床治疗中应用甚广 糖皮质激素的应用应有严格的指征，使用不当 会造成严重的副作用，因此有必要规范糖皮质 激素的使用肯達爾 Edward Calvin Kendall (18861972) 美國Mayo Clinic 糖皮质激素的问世 一个新的治疗时代的开始賴希斯坦因 Tadeus Reichstein( 18971996) 瑞士巴塞爾大學 亨奇 Philip Showalter Hench (18961965） 美國 Mayo Clinic 糖皮质激素的定义 药理作用和作用机制 药代动力学 分类和选择 临床应用注意事项 用药方法 在肾脏病的应用 糖皮质激素的定义 药理作用和作用机制 药代动力学 分类和选择 临床应用注意事项 用药方法 在肾脏病的应用糖皮质激素的定义 糖皮质激素（Glucocorticoid,GC） 由肾上腺皮质束状带合成和分泌包括一 类激素 化学结构特征是具有21个碳原子的典型 的固醇结构，其代表是皮质醇 糖皮质激素的合成胆固醇雄激素样类固醇 皮质类固醇糖皮质激素 盐皮质激素糖代谢 免疫 炎症水、电解质代谢 糖皮质激素的定义 药理作用和作用机制 药代动力学 分类和选择 临床应用注意事项 用药方法 在肾脏病的应用药理作用 糖皮质激素作用广泛而复杂 随剂量不同而有差异生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程超生理剂量的糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等药理作用 药理作用对代谢的影响 糖抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖元异生血糖升高，糖耐量下降 蛋白质抑制合成，促进分解皮肤变薄，伤口不易愈合肌肉质量减少，肌萎缩骨基质减少，骨质疏松，儿童骨骼发育停滞药理作用 脂肪促进脂肪分解，使血浆中游离脂肪酸浓度升高 脂肪再分布：四肢脂肪减少，面部和躯干脂肪增多“满月脸”、“水牛背” 水电解质水、钠排泄减少钾、钙排泄增多以上作用与剂量、疗程、药物种类和用药 方法等有关药理作用抗炎和免疫抑制作用 对炎症过程的各个阶段几乎均有作用 抑制IL2等的合成，从而阻止T细胞的活化 降低毛细血管通透性，促使水肿消退及组织中各种活 性物质释放减少 减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连 ，抑制趋化因子的产生 干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化。抑制磷 脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少 阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化。抑制中 性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用免疫抑制作用T细胞 引起T 细胞减少T细胞再分布至骨髓凋亡未成熟、新活化细胞 抑制T 细胞的抗原递呈抑制巨噬细胞合成IL-1抑制MHC II类抗原的表达 抑制T 细胞的活化抑制IL-2的合成和作用抑制IL-3、4、6和干扰素等 免疫抑制作用B细胞 在 B 细胞受刺激前或刚受刺激时，能抑制 B 细 胞的增殖 大剂量时抑制抗体的产生、促进抗体降解对 B 细胞的作用相对较弱作用机制 受体介导的基因效应-经典途径 受体介导的非基因效应 细胞膜受体(mGR)介导的生化效应 大剂量糖皮质激素与低亲和力受体 受体介导的基因效应GC与GR结合 直接作用 GR与GRE结合 间接作用 GR干扰其它转录因子的活性，调节靶基因的转录， 发挥抗炎和免疫抑制作用糖皮质激素受体介导的直接作用受体介导的直接作用-对NFB 的作用 受体介导的直接作用-对NFB 的作用 GR直接与亚单位P65结合 GR与GRE结合并促进IB的表达作用机制 受体介导的基因效应-经典途径泼尼松10-12mol/L 受体介导的非基因效应 泼尼松10-9mol/L， 200mg/d 细胞膜受体(mGR)介导的生化效应 泼尼松10-4mol/L 大剂量糖皮质激素与低亲和力受体 糖皮质激素的定义 药理作用和作用机制 药代动力学 分类和选择 临床应用注意事项 用药方法 在肾脏病的应用合成和分泌的负反馈调节 正常情况下，人体每天合成和分泌20mg皮质醇 通过下丘脑-垂体轴（HPA）调节内源性皮质醇 的合成和分泌，具有24小时的生物节律，凌晨 血浆内浓度最低，随后血浓度升高，上午8点左右血浓度最高糖皮质激素分泌的调节下丘脑垂体肾上腺皮质轴（HPA）CRHACTHGC内源性糖皮质激素的昼夜节律不同糖皮质激素制剂的比较抗炎 等效 半衰期 作用时间 保钠作用 剂量 （min） （h） 作用 考的松 0.8 25 30 812 2.0 氢化考的松 1.0 20 90 812 2.0 泼尼松 3.5 5 60 1236 1.0 泼尼松龙 4.0 5 200 1236 1.0 甲泼尼龙 5.0 4 180 1236 0 曲安西龙 5.0 4 120300 1236 0 倍他米松 25 0.60 100300 3654 0 地塞米松 30 0.75 100300 3654 0糖皮质激素的代谢 可的松和泼尼松在肝脏代谢为活性产物氢化可的松和泼尼松龙分子结构改变对糖皮质激素作用的影响很大 如:C 1 = C2双键结构, C 11羟基基团, C 6甲基基团, C 9氟化蛋白结合盐皮质激素性质代谢转化速度糖皮质激素性质致糖尿病效应需肝脏转化作用部位效应生物学强度排泄速度跨膜能力H O1120O36191617O HC=OCH2OH219CH3CH3CH3F糖皮质激素的基本结构及变异C6甲基化 - 亲脂性,快速到达作用靶位 - 组织渗透, 靶器官浓度高 迅速起效、增加抗炎活性C1=C2双键结构 - 糖皮质激素作用 - 盐皮质激素作用 加强抗炎活性C11位羟基化 - 具有抗炎作用 - 若为酮基则需在肝脏内转化 - 肝功能不全时则不能转化 无需经肝脏转化直接起效C9位氟化 - 抗炎活性 - 对HPA轴的抑制 - 肌肉毒性 同时增加疗效和副作用H O1120O36191617OHC=OCH2OH2 19CH3CH3泼尼松龙泼尼松O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3H O1120O36191617OHC=OCH2OH2 19CH3CH3甲基泼尼松龙C6甲基化- 亲脂性,快速到 达作用靶位- 组织渗透, 靶器 官浓度高 迅速起效、增加抗炎活性C1=C2双键结构 - 糖皮质激素作用 - 盐皮质激素作用加强抗炎活性C11位羟基化 - 才具有抗炎作用 - 若为酮基则需在肝脏内转化 - 肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效甲泼尼龙的分子结构特点及意义C1=C2双键增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱糖皮质激素活性增加 C6甲基化 迅速起效 C9未氟化 HPA轴抑制弱肌肉毒性少 C11羟基化 无需肝脏转化， 减轻肝脏负担H O1120O36191617O HC=OCH2OH219CH3CH3CH3甲泼尼龙的作用特点 C6甲基化，亲脂性增强，组织渗透性提高，能 快速到达作用部位穿透血脑屏障的能力依次为：甲泼尼龙，地塞米松和氢化可的松穿透血脑屏障的能力穿透血脑屏障所需时间* 甲泼尼龙(甲强龙) 30分钟 6小时 地塞米松 24小时72小时Kenneth J, Murray, M.D.,Ph.D. Current Trends in the Management of Primary Brain Tumors 神经外科 杂志学 1996甲泼尼龙的作用特点为活性药物，不需经肝脏转化，肝脏病时使用 不增加肝脏负担 不会因肝脏转化减少而影响其疗效 与血浆蛋白的结合较少，血浆游离成分 较多，而只有游离的糖皮质激素才有药 理学活性，因此有效药物浓度较高，有 利于快速发挥作用 与受体的亲和力最高，而糖皮质激素的 抗炎和免疫调节等作用是通过糖皮质激 素受体介导的 甲泼尼龙的作用特点常用糖皮质激素药理学特性比较1、糖皮质激素的抗炎作用机制提示GC必须与细胞内存在于胞浆和胞核中的GC受体结合后才能起到激活受体的作用培训手册 * data from PNU file 2、甲泼尼龙比泼尼松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力 J Allergy Clin Immunol 1989 3、甲泼尼龙比泼尼松龙在肺内有更高的浓度 Am Rev Resp Dis 1991氢化可的松泼尼松泼尼松龙甲泼尼龙去炎松比塞米松 2状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力受 体 亲 和 力10052201190190710 与蛋白的结合为一种恒定的线性关系，在1- 1000mg剂量时，游离部分始终与剂量成正比。 因此可以预测激素剂量的改变而带来的血浆游 离糖皮质激素的变化，并进一步预估对患者病 情所带来的影响 泼尼松龙在10mg以下时与蛋白的结合为非线性 关系，在低剂量时与蛋白的结合较多，游离活 性药物较少甲泼尼龙的作用特点与强的松比较，美卓乐与强的松比较，美卓乐 血浆蛋白结合率呈线性，稳定血浆蛋白结合率呈线性，稳定1 11.1. Rohatagi S. et al. J. Clin. Pharmacol. 1997;37:916-925Rohatagi S. et al. J. Clin. Pharmacol. 1997;37:916-925游离部分游离部分AUC / AUC / 总剂量总剂量AUCAUC与泼尼松比较，美卓乐（甲泼尼龙片）具有 线性药代动力学特点，更稳定可靠剂量剂量(mg)(mg) 甲泼尼龙的血浆清除率稳定，不会随时间的延 长而增加，而泼尼松龙的血浆清除率随着用药 时间的延长而明显增加，因此长期用药时有效 血药浓度下降甲泼尼龙的作用特点1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 40 43 46 49 52 55 58 61 64 67 70 73 76 7910.90.80.70.60.50.40.30.20.10MethylprednisolonePrednisolone时间(天)药物清除百分比%药物清除由于酶的激活，泼尼松龙的清除随着用药时间的延长而增 加，而甲泼尼龙无此现象由于泼尼松龙的复杂的药代动力学特性，要获得预期的浓度而估计剂量是非常困难的.当同时用雌激素治疗时情况会变得进一步复杂化(绝经后女性) J Clin Pharmacol，1997 根据其半衰期和作