KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/SOCS1 与 c-myc 在人肝细胞癌组织中的表达及相互关系作者：潘忠清姜雨刚陈念平缪辉来 作者单位：262500山东青州，山东省青州市人民医院肝胆、血管外科研究所，524001广东湛江，广东医学院附属医院肝胆外科 【摘要】 目的：研究细胞因子信号转导抑制因子1（SOCS1）和原癌基因 c-myc 在肝细胞癌（HCC）组织中的表达及二者在 HCC 中的相互作用。方法：应用免疫组织化学技术检测SOCS1 蛋白和 c-myc 蛋白在 41 例 HCC 癌组织、癌旁组织和 11 例正常肝组织中的表达；采用 RT-PCR 技术检测上述组织中 SOCS1 mRNA 的表达水平；分析临床、病理资料。结果：HCC 癌组织中SOCS1 蛋白阳性率和 SOCS1 mRNA 的表达水平明显低于癌旁组织和正常肝组织（P0.05，表 1） 。2.4HCC 癌组织、癌旁组织及正常肝组织中 c-myc 蛋白的表达c-myc 蛋白在 HCC 癌组织、癌旁组织中的表达阳性率分别为 65.85（27/41） 、17.07(7/41)；正常肝组织无表达。3 组表达差异有统计学意义（P0.001） ，癌组织明显高于癌旁组织和正常肝组织（2=27.131 ，P0.001，图 3） 。2.5HCC 癌组织中 SOCS1 蛋白与 c-myc 蛋白表达的关系41 例 HCC 癌组织中， c-myc 蛋白阳性 27 例，其中 SOCS1蛋白阳性有 7 例；c-myc 蛋白阴性 14 例，其中 SOCS1 蛋白阳性 8KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/例。采用 Spearman 相关分析，SOCS1 蛋白表达强度与 c-myc 蛋白表达强度在 HCC 癌组织中呈负相关（ r=-0.391，P0.05 ，表 2） 。3讨论SOCS1 是 JAK/STAT 通路的重要负调控蛋白，可以利用JAK 和 STAT 信号转导途径来调节许多关键的生理和病理活动，包括细胞因子介导的肿瘤形成1 。Sutherland 等5研究发现SOCS1 对这个途径的干扰将导致原癌基因 c-myc 及其相关目标基因（p53、Bax 等）的表达增加，而最终可能导致肿瘤的发生。本研究显示 HCC 癌组织 SOCS1 蛋白阳性率较癌旁组织和正常肝组织明显减低（P0.01） ，这一结果说明在 HCC 中可能也存在上述机制，在HCC 中 SOCS1 基因也出现了失活，从而上调 JAK/STAT 途径，相关下游基因被激活导致细胞周期失控，细胞发生恶性增殖造成 HCC的发生。在本研究中发现转移组 SOCS1 蛋白阳性表达率明显低于未转移组，SOCS1 蛋白在低分化肝癌组织中的阳性率较高分化肝癌组织中的阳性率明显减低（P0.05） 。提示 SOCS1 基因的失活可能会促进 HCC 的侵袭转移，而且 SOCS1 基因在 HCC 癌组织中的低表达预示了恶性程度的增高。与 Hibi 等6对结肠癌的研究相似。动物模型的研究已经证实 c-myc 基因的过度表达可诱导HCC 的发生 7 ，而 c-myc 反义核酸能抑制 HCC 细胞生长8 ，c-myc 基因表达增强可能是 HCC 发生的原因之一。本研究结果显示，KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/HCC 癌组织中存在 c-myc 蛋白高表达（阳性率为 65.85%） ，癌旁组织的表达阳性率（17.07%）较癌组织低，正常肝组织呈阴性表达。癌组织中的表达明显高于癌旁组织和正常肝组织（P0.001） 。证实了 c-myc 在 HCC 发生、发展中的作用。SOCS1 的 SH2 区域可以结合 JAK2 的 JH1 区域并抑制其磷酸化，从而下调 JAK/STAT 途径。而此途径的激活可以造成 c-myc基因的激活。有研究表明， SOCS1 对 STAT3 的抑制可以消除 IL-6介导的 c-myc 的转录9 。Bromberg 等10研究发现在 STAT3稳定表达的成纤维细胞系中 c-myc mRNA 的表达明显增强，表明STAT3 可以上调 c-myc 的表达。而 SOCS1 正是起到了抑制 STAT3活性的作用。本研究发现 41 例 HCC 癌组织中，SOCS1 蛋白表达强度与 c-myc 蛋白表达强度呈负相关（P0.05） 。因此笔者认为在HCC 中可能也存在这种机制，SOCS1 基因的失活可以引起 c-myc 表达水平的增加，从而导致细胞周期失控，发生恶性增殖，最终导致HCC 的发生。 SOCS1 通过一系列途径对 c-myc 的表达起负性调节作用。综上所述，本研究表明在 HCC 癌组织中 SOCS1 基因也出现了失活，而且 SOCS1 的低表达与 HCC 的恶性程度及侵袭转移有关，并发现在 HCC 癌组织中 SOCS1 的表达强度与 c-myc 的表达强度呈明显负相关，表明 HCC 癌组织中 SOCS1 的失活可能促进了 c-KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/myc 基因的激活，这些都提示着 SOCS1 可能通过对 c-myc 的调节作用而对肿瘤的分化、转移及预后起到了间接的调控作用。因此本研究认为 SOCS1 通过对 c-myc 基因的调节与 HCC 的发生发展有关，可能成为治疗 HCC 的新靶点。【参考文献】1 Tan JC, Rabkin R. Suppressors of cytokine signaling in health and diseaseJ. Pediatr Nephrol, 2005,20（5）:567-575.2 Yoshikawa H, Matsubara K, Qian GS, et al. SOCS-1, a negative regulator of the JAK/STAT pathway, is silenced by methylation in human hepatocellular carcinoma and shows growth-suppression activityJ. Nat Genet, 2001,28（1）:29-35.3 Friedrich MG, Chandrasoma S, Siegmund KD, et al. Prognostic relevance of methylation markers in patients with non-muscle invasive bladder carcinomaJ. Eur J Cancer, 2005,41（17）:2769-78.4 Hao XP, Willis JE, Pretlow TG, et al. Loss of fragigile histidine triad expression in colorectal carcinomas and premalignant lesionsJ. Cancer res, 2000,60（1）:18-21.5 Sutherland KD, Lindeman GL, Visder JE, et al. Knocking off SOCS genes in the mammary glandJ. Cell Cycle, 2007,6（7）:799-803.6 Hibi K, Nakao A. Highly-methylated colorectal cancers KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/show poorly-differentiated phenotypeJ. Antyicancer Res, 2006,26（6B）:4263-66.7 Kyo S, Takakura M, Inoue M. Telomerase activity in cancer as a diagnostic and therapeutic targetJ. Histol Histopathol, 2000,15（3）:813-24.8 Hemeking H. The MYC oncogene as a cancer drug targetJ. Curr Cancer Drug Targets, 2003,3（3）:163-75.9 Kiuchi N, Nakajima K, Ichiba M, et al. STAT3 is required for the gp130-mediated full activation of the c-myc geneJ. J Exp Med, 1999,189（1）:63-73.10 Bromberg JF, Darnell JE. Potential roles of Stat1 and Stat3 in cellular transformationJ. Cold Spring Harb Symp Quant Biol, 1999,64:425-28.论文查重检测 www.papersee.com