中国人民解放军军医进修学院博士学位论文干预肾素-血管紧张素系统对高血压相关心房颤动的影响姓名：刘英明申请学位级别：博士专业：老年心血管病指导教师：卢才义;王士雯20050525军医进修学院 研究生学位论文原创性声明秉承我院“敬业、勤奋、求实、创新”的学风，本人声明：所呈交的论文是我本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得我院或其他教育机构的学位及证书而使用过的材料，对本文的研究作出贡献的个人或集体，均已在文中做了明确的说明并表示谢意。申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。论文作者签名：指导教师签名：日期：渺f s 巧。日期：口s 岁珂军医进修学院 研究生学位论文版权使用授权书本人保证毕业离院后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位为军医进修学院或解放军总医院。学院有权保留并向国家有若部门或机构送交论文原件、复印件和电子版本，可以采用影印、缩印、扫描或其它手段保存论文以供被查阅和借阅。学院可以公布学位论文的全部或部分内容( 保密内容除外) 。论文作者签名指导教师签名日期：埘r 嗒日期：净j - Y 巧军医进修学院博七学位论文缩略词A C EA C E IA E R pA FA n g IA n g I IA P DA R BC A B GC H FC x 4 0C x 4 3D T IE R K尉Un C TI A DM M PN V A FP L A A T oR A ST E E缩略词表英文名称a n g i o t e n s i nc o n v e r t i n ge n z y m ea n g i o t e n s i nc o n v e n i n ge n z y m ei n h i b i t o ra t r i a le f f e c t i v er e f r a c t o r yp e r i o da t r i a lf i b r i l l a t i o na n g i o t e r t s i nIa n g i o t e n s i nI Ia c t i o np o t e n t i a ld u r a t i o na n g i o t e n s i n I Ir e c e p t o r b l o c k e rc o r o n a r ya r t e r yb y p a s sg r a f t i n gc o n g e s t i v eh e a r tf a i l u r ec o n e x i n 4 0c o n e x i n 4 3d i r e c tt h r o m b i ni n h i b i t o rE x t r a c e l l u l a rs i g n a l - r e g u l a t e dk i n a s ee f f e c t i v er e f r a c t o r yp e r i o di n t e ra t r i u mc o n d u c t i n gt i m ei m p l a n t a b l e 锄。i a ld e f i b r i l l a t o rm a t r i xm e t a l l o p r o t e i n a s en o n v a l v u l a ra l r i a lf i b r i l l a t i o np e r c u t a n l u sl e f t a 砸a la p p e n d a g e 恤c a t h e t e ro c c l u s i o nr e i n - a n g i o t e n s i ns y s t e m机m s e s o p h 删e e h o c a r d i o g r a p h y中文名称血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶抑制剂心房有效不应期心房颤动血管紧张素I血浆血管紧张素I I动作电位时程血管紧张素I I 受体阻滞剂冠状动脉旁路移植术充血性心力衰竭连接蛋白4 0连接蛋白4 3直接凝血酶抑制剂细胞外信号调节激酶有效不应期房间传导时间植入心房除颤器基质金属蛋白酶非瓣膜性房颤经皮左心耳导管堵闭术肾素- 血管紧张素系统经食道超声军医进修学院博士学位论文干预肾素血管紧张素系统对高血压相关心房颤动的影响中文摘要背景：心房颤动( A F ) 是临床上常见的持续性心律失常，发病率随年龄的增长而升高。目前没有一种药物疗法治疗A F 是非常理想的，非药物疗法治疗A F 的疗效也存在争议。高血压是一种常见的心血管疾病，是预测A F的独立危险因素。肾素一血管紧张素系统( R A S ) 是机体重要的神经内分泌系统之一，高血压患者伴有全身山岛部R A S 激活，研究表明R A S 与A F 的发生和维持有关。目的：通过腹主动脉结扎大鼠高血压动物模型，探讨高血压A F 发病率升高的原因，并研究干预R A S 对腹主动脉结扎大鼠A F 诱发率的影响；调查阻断R A S 对高血压患者A F 发生危险的影响。方法：( 1 ) 雄】生S D 大鼠随机分为非手术对照组( C 组) ，腹主动脉结扎组( A B 组) 开口腹主动脉结扎+ 依那普利组( A B E 组) ，C 组和A B 组按常规方法喂养，A B E 组于术后第2 天加喂依那普利( 2 0 m g K g ，放于饮水中) ，三组喂养时间均为4 周。4 周后动物麻醉，描记I 导体表，心电图，经左侧颈总动脉插管测量收缩压和舒张压。在心脏体外灌流条件下，采用心房短阵刺激评价房间传导时间( I A C T ) 和心房对刺激的反应。取心房组织制作切片，M a s s o n 染色，测量纤维组织占总区域的百分比。( 2 ) 将高血压患者分为A F 组和非A F 组，对服用抗高血压药物种类和持续时间进行回顾性调查。结果：( 1 ) A B 组A n g I I 水平较C 组明显升高，P 波持续时间和I A C T也较C 组延长，在A B 组诱发出5 例A F ；A B E 组A n g I I 水平较A B 组明显降低，P 波持续时间和I A C T 也较A B 组缩短，A B E 组和C 组大鼠没能诱发出A F 。组织学发现A B 组心房纤维组织明显增加，纤维化程度与A n gI I 水平呈正相关( F O 8 9 ，P 0 0 5 ) 。A F 组服用A C E I A R B 者有6 1 例( 2 8 2 ) ，非A F 组服用A C E I A R B 者有8 7 例( 4 0 3 ) ，两组相比差异具有统计学意义( P O 0 5 ) S i x t y - o n ep a t i e n t st a k i n gA C E I A R Bi nA Fg r o u p ( 2 8 2 ) ，e i g h t y - s e v e np a t i e n t st a k i n ga n g i o t e n s i nc o n v e r t i n ge n z y m ei n h i b i t o r ( A C E I ) a n g i o t e n s i nl Ir e c e p t o rb l o k e r ( A R B ) i nn o A Fg r o u p ( 4 0 3 ) s h o w e ds i g n i f i c a n td i f f e r e n c e ( 尸6 0 岁为2 4 ， 7 5 岁为1 1 一1 7 。随着经济、社会的发展和人口平均寿命的延长，老年人占全部人口的比例越来越大，因此，A F 的患病人群也在日益增加，A F 已成为二十一世纪非常重要的心血管流行性疾病之一。A F 导致的血流动力学改变可引起各种临床表现。并发症包括休克、充血性心力衰竭、心动过速诱发的心肌病和血栓栓塞等，其中脑动脉栓塞是A F 病人死亡的重要原因之一。没有一种药物疗法治疗A F 是非常理想的，非药物疗法治疗A F 的疗效也存在争议【1 1 。由A F 引起的电重构在A F 的维持中发挥重要作用，但在狗心衰A F 模型和老龄鼠中，虽然没有明显的电重构，但仍有较高的A F 诱发率；而且也发现，A F 病人转复为窦性心律后，即使电生理特征已恢复正常，但A F 仍可复发，这表明电重构并非A F 所必不可少的，还有其它因素在A F 的发生和维持中起重要作用。实验性充血性心力衰竭通过引起心房间质纤维化激发A F ，间质纤维化干扰心房传导，引起微波折返 2 1 ，而且可以通过离子转运的改变刺激心房异位激动的形成 3 】aH a y a s h i 等 4 1 发现心房纤维化的老年鼠容易诱发A F 。研究表明1 4 。5 】单独心房纤维化足以增加A F 的诱发。有研究表明，心房纤维化与肾素血管紧张素系统( r e i n a n g i o t e n s i ns y s t e m ，R A S ) 有密切的关系。S u n 等通过给予外源性血浆血管紧张素I I( a n g i o t e n s i nI I ，A n g I I ) 发现在压力负荷正常、没有心肌肥厚的右室和压力负荷增加、有心肌肥厚的左室都出现了纤维化。进一步研究发现，在无压力负荷增加的左心房、右心房和肺动脉纤维化程度也增, 0 1 1 6 1 。高血压是A F 的独立危险因素7 1 ，有不同程度的循环局部R A S 激活。孙庆怡等【8 1 研究证实腹主动脉结扎能引起大鼠心房纤维化，而且纤维化的程度与A n g U 的军医进修学院博士学位论文水平相关。根据以上资料，我们推测R A S 可能通过A n g I I 影响腹主动脉结扎大鼠心房组织结构和电生理特征，进而影响A F 的诱发，并进行了实验验证。1 材料与方法1 1 材料1 1 1 手术器械眼科用止血钳、持针器、有齿直镊、无齿直镊、无齿弯镊；眼科剪；手术刀；拉钩；弯盘；器械盒；1 号和4 号丝线。1 1 2 主要仪器L a n g e d o r f f 装置；W C0 9 0 5 超级恒温器；p H S 一2 C 精密酸度计( 上海虹益仪器仪表有限公司) ；G Y 2 0 0 0 B 生物工作站( 华南医电) ：扭力天平：T G 3 2 8 A 分析天平( 上海天平仪器厂) ：8 2 1 型恒温磁力搅拌器( 上海司乐仪器厂) ；容量瓶( 5 0 0 m l ，1 0 0 0 m 1 ) ；烧杯( 5 0 0 m l ，1 0 0 0 m 1 ) 移液管( I m l ；5m l ；1 0 m 1 ) ：S N 6 9 5 自动y 计数仪；u R x 2 3 真空自动固定包埋机( 日本三菱电机株式会社) ；B M J 1 组织包埋机( 天津航空机电公司) ；L K 4 组织切片捞烤片机( 北京航天部三十五所) 。1 1 3 主要药品及试剂氯化钠：氯化钾；氯化镁：氯化钙；磷酸二氢钠：碳酸氢钠；葡萄糖；A n g I I 放免试剂盒( 购自北京东亚放免试剂所，灵敏度 O 0 5 ) 。A B 组I A C T 较c 组明显延长，结果见表3 。C 组大鼠没能诱发出A F ，A B 组诱发出4 例A F ( 图5 ) 。C 组和A B 组A F 的诱发率经x2 检验分析有明显差别( 尸O 0 5 ) ，结果见表3 ，图1 ，图2 。军医进修学院博士学位论文注：与C 组比较+ P O 0 5 ) ； A C TA B 组较C 组明显延长( P 9 0m m H g ) ，年龄和性别不限，未达到心功能不全诊断标准；除外继发性高血压、以及伴有冠心病、