肝硬化治疗的一些进展与共识北京大学人民医院北京大学肝病研究所 魏来北京 100044010683144225730w9246_cnsina.comn绪言n肝硬化的病因学n肝硬化的自然史n肝硬化及其并发症的治疗肝硬化由于各种原因作用于肝脏，引起弥漫 性肝细胞变性坏死，网状支架塌陷， 结缔组织增生、降解失衡，形成纤维 间隔，最终导致原有肝小叶结构破坏 、形成假小叶。绪 言正常肝脏肝硬化PTCVFibrosisRegenerating Nodule绪 言绪言临床上主要 表现为肝功 能损害和门 脉高压症及 其所导致的 门腔静脉 分流。 肝硬化的病因学n已确定的肝硬化病因 n未证实的病因 n病因不明或暂时未能明确已确定的肝硬化病因n感染性因素病毒感染：乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎，巨细胞病毒血吸虫病弓形体病棘球绦虫病梅毒n酒精 n自身免疫性肝炎n代谢障碍与代谢性疾病、遗传性疾病病因学n糖原累积病n胆道疾病n非酒精性脂肪肝n药物和毒物n静脉流出道阻塞n肉瘤样病n空回肠短路 病因学未证实的病因n真菌毒素n营养不良n肥胖n糖尿病n移植物抗宿主病 病因学病因不明或暂时未能明确n主要为隐原性肝硬化和印度儿童肝硬化；n约占10-25；n在我国，隐原性肝硬化主要由HBV所导致的，但 由于免疫低下或病毒变异而使临床常用的检测 指标阴性，应该进行HBVDNA的检测或者肝组织 中HBV基因或特异性抗原的检测；n西方国家隐原性肝硬化常常由酒精所引起；病因学肝硬化的自然史慢性乙型肝炎的自然病程HBeAg阳性的 CHB肝硬化失代偿性肝病死亡肝细胞肝癌 (HCC)HBeAg阴性的 CHBn肝硬化的发生n肝癌的发生n肝硬化的预后自然史n慢性HBV感染进展到肝硬化的情况因种族、血 清免疫学特征以及临床表现不同而不同。n对未治疗慢性乙型肝炎病人的长期研究表明， 肝硬化的发生率为25/100人年。n由慢性乙型肝炎进展到肝硬化的5年累计发生 率为820间。nHBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的肝硬化发生率 高于HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，发生率 为810/100人年。自然史 肝硬化的发生n临床发现肝硬化患者的平均年龄为4152岁。n男性显著高于女性，男女之比为2.218。n代偿性肝硬化进展隐匿，大约仅有24的病人 临床表现显著。自然史各种病因肝硬化病人的临床表现和生活质量症状和生活质质量 发发生频频率 乏力、工作效率减退 60 80 消化不良，腹胀胀 50 70 脾脏肿脏肿 大 50 75 疲惫惫。睡眠障碍，激动动 50 性欲减退、丧丧失 25 70 食欲减退，消瘦 30 40 出血倾倾向 10 20 黄疸，瘙痒，腹水，水肿肿晚期表现现自然史亚洲和欧洲的HBV感染者肝硬化 失代偿发生率失代偿发偿发 生率5年累计计失代偿发偿发 生率亚亚洲4/100人年 20 欧洲3.3/100人年 16 自然史肝硬化失代偿初期阶段表现 失代失代偿偿偿偿表表现现现现 发发发发生率生率 腹水腹水 4949食道静脉曲食道静脉曲张张张张出血出血9 9黄疸黄疸 1212自然史肝癌的发生n宿主因素男性感染者发生率高于女性的3到6倍n病毒因素n一些其它环境因素酒精、合并HCV或丁型肝炎病毒（HDV）感染增 加了肝癌发生的危险性 自然史病毒复制状态不同人群肝癌发生率自然史5年累计计肝癌发发生率 HBeAg阳性9 HBeAg阴性/HBVDNA阳性14 HBeAg阴性/HBVDNA阴性8病毒因素肝癌发生率肝癌发发生率 慢性HBsAg携带带者0.1/100人年 无肝硬化、未经经治疗疗 的慢性乙型肝炎1/100人年亚亚洲代偿偿性未治疗疗 乙型肝炎肝硬化 38/100人年 自然史肝硬化的预后5 5年存活率年存活率 代代偿偿偿偿性乙型肝炎肝硬化性乙型肝炎肝硬化80808686 失代失代偿偿偿偿乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化14142828 腹水腹水3838 1 1个以上的并个以上的并发发发发症症 2323 自然史肝硬化肝硬化死亡原因死亡原因死亡率（）死亡率（） 肝功能衰竭肝功能衰竭27.227.2 胃胃肠肠肠肠道出血道出血19.219.2 肝癌肝癌14.514.5 感染感染7.37.3 脑脑脑脑血管病血管病5.55.5 其他疾病其他疾病9.19.1 原因不明原因不明17.317.3自然史肝硬化及其并发症的治疗n早期明确诊断有助于针对病因治疗，加强支持治疗和一般治疗，阻断肝纤维化的进展，促进病情缓解，延长代偿期；n失代偿患者的治疗主要是对症治疗，抢救并发症；n有门静脉高压症和晚期患者慎重选择适应症和时机进行手术治疗。n一般监测和处理n抗病毒治疗n腹水 n上消化道出血n继发感染 n肝性脑病 n肝肾综合征 n原发性肝癌 治疗一般监测和处理n避免肝功能的进一步损伤 n疾病监测 治疗避免肝功能的进一步损伤n禁酒n避免过度劳累n避免潜在的肝毒性药物n避免应用阿司匹林和非类固醇抗炎药n避免重叠感染n育龄期女性发生肝硬化应避免妊娠 治疗疾病监测每36个月根据实验室和临床指标监测疾病 的严重。所有肝硬化患者都应该每2年1次采用内镜监 测食道和胃底静脉曲张 对于由HBV所导致的肝硬化，在抗病毒治疗时 应每3-6个月监测HBV DNA和HBeAg；对于代偿性的丙型肝炎肝硬化，应用聚乙二 醇干扰素治疗前应该检测病毒的基因型，在治疗 期间，特别是最初12周监测HCVRNA的水平和动态 变化。 对肝癌发生的监测 每6个月检测血清AFP水平 和肝脏超声。 治疗抗病毒治疗对于乙型肝炎和丙型肝炎肝硬化可以采用 相应的抗病毒治疗，有助于延长代偿期； 发生失代偿后，拉米夫定治疗失代偿性乙 型肝炎肝硬化可以显著改善生活质量。治疗n干扰素 n拉米夫定 n阿德福韦 抗病毒治疗是关键！治疗干扰素n在慢性乙型肝炎中，干扰素对于包括代偿性 肝硬化在内的部分患者有效而且安全。n长期随访研究表明干扰素持续反应者可以获 得显著的组织学改善，降低失代偿的危险性。n与未治疗者或无反应者相比，肝癌的发生率 降低并且存活率增加。n总的反应率仍较低，仅仅2030。n即使低剂量的干扰素也可能诱发肝硬化患者 致命性的肝炎活动和感染并发症。n干扰素在临床明确肝硬化患者是禁忌使用的 。 治疗慢性乙型肝炎IFN治疗的远期疗效IFN (n67）安慰剂剂 （n=34) 血清转换转换4224发发生HCC1.512存活率（10年）9857治疗聚乙二醇干扰素-2a对于丙型肝炎肝硬化 不仅可以获得较高的病毒和生物化学应答， 而且，可以获得显著的组织学改善。 在慢性丙型肝炎中干扰素的疗效干扰素尤其是聚乙二醇干 扰素对于代偿性肝硬化的 效果是确切的 治疗拉米夫定n拉米夫定可以有效抑制HBV复制，使90的治疗者血清HBV DNA水平降至杂交检测水平以下。n能获得显著的血清学反应和组织学改善。n除了发生耐药性突变者，很少出现肝炎的波动。治疗与干扰素相比，拉米夫定更适合 乙型肝炎肝硬化的治疗n可以显著降低Child-Pugh评分n血ALT水平和胆红素水平n升高白蛋白水平n显著降低住院率和并发症的发生率n有些等待肝移植的患者因为肝功能的显著改善 而退出肝移植的等待。n耐药突变为721n患者的存活率为83100。 治疗接受拉米夫定治疗的乙型肝炎失代 偿性肝硬化患者 失失代偿性乙型肝炎肝硬化拉米夫定治疗的临床结果代偿性乙型肝炎肝硬化拉米夫定治疗的临床结果研究方法和来源研究方法和来源非对照，开放非对照，开放美国美国印度印度加拿大加拿大北美北美 对照，开放对照，开放美国美国北美北美 随访随访 ( (月月) )15151818 1919 26 26 1313 10 10 例数例数1313 1818 3535 77 77 2323 162 162 ChildChild B/C(%)B/C(%)0/1000/10078/2278/22 28/7228/72 NA NA 0/1000/100 NA NA YMDDYMDD变异变异 ( () )7 71717 1313 21 21 1010 11 11 存活存活 ( () )100100100100 7070 96 96 100100 83 83 移植移植 ( () )15150 02020 61 61 3535 56 56 代偿性乙型肝炎肝硬化（代偿性乙型肝炎肝硬化（NN7777）拉米夫定治疗（拉米夫定治疗（NN2727）失代偿性乙型肝炎肝硬化（失代偿性乙型肝炎肝硬化（NN2121）生存率（）生存率（） 10010080 8060 6040 4020 200 00 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 年年 治疗前的血清胆红素水平，血清肌酐水平 以及高水平HBVDNAn与拉米夫定治疗6个月内的死亡率有关 n对于那些无法进行肝移植的患者，还可以 预测哪些患者可应用拉米夫定，从而改善生 活质量，延长生存期，降低住院率。治疗为有效抑制病毒复制，防止病毒反跳n大多数学者认为一旦开始应用，即使临床出 现显著改善或者进行肝移植，拉米夫定也应 该继续使用下去。n而对于等待肝移植的患者，除非已经获得持 续的改善并且制定了可行详细的监测方案， 否则仍应进行肝移植。 治疗失代偿性肝硬化的拉米夫定治疗失代偿性肝硬化的拉米夫定治疗失代偿性肝硬化属肝病晚期，预后差 如果有活动性病毒复制，伴有明显肝细胞 坏死和炎症，应用核苷类抗病毒药抑制病 毒复制，是一种较为有效的治疗措施 使用拉米夫定前应告知患者该治疗的长期 在治疗过程中加强定期监测阿德福韦n拉米夫定抵抗和失代偿性乙型肝炎肝硬化患者研 究显示n大多数患者的HBV DNA降低3-4个指数单位，肝功能 稳定或显著改善。n但28的失代偿性肝硬化患者在48周治疗后出血清 肌酐水平上升至0.5mg/dL以上，n因为缺乏对照组，还不能明确肌酐水平的升高是与 阿德福韦使用有关还是与肝脏本身的疾病有关。n在该变化的机制明确之前，阿德福韦不适合作为 失代偿性肝硬化的一线药物。 治疗腹水治疗腹水的形成及持续时间的长短与肝功 能损害的程度密切相关，所以，针对 腹水的各种治疗方法都应该建立在改 善肝功能的基础上，特别是对肝炎肝 硬化患者。n腹水的分析 n对利尿剂敏感的腹水治疗 n顽固性腹水的治疗 治疗腹水的分析n应常规检查腹水的白细胞计数和分类n测定其总蛋白和白蛋白浓度，测定采集腹水同 时的血清白蛋白水平。n因为腹水中多形核白细胞250/mm3时，80细 菌培养阳性，所以，对该部分患者应进行腹水培养 。n计算血清-腹水白蛋白梯度可以判断门静脉高压 的存在情况（准确性97）n当血清白蛋白腹水白蛋白1.1g/dL，表示有门静脉高压存在。n结果1.1g/dL，则门静脉高压可能不存在。治疗对利尿剂敏感的腹水治疗n非利尿剂治疗 n利尿剂治疗 n大剂量穿刺放液 n肝移植 治疗非利尿剂治疗n患者并不需要严格的卧床休息和限制水的摄入。n当血清钠低于120mmol/L时表示肾脏游离水清除 率降低，这时应该将饮食中的钠摄入量限制在 88mmol/日，并测量尿钠排泄量，直至尿钠排泄 量增加到78mmol/日以上（即应该大于摄入的 88mmol/日非尿丧失的10mmol/日）。治疗利尿剂治疗治疗螺内脂200mg 或螺内脂和速尿5：2增加螺内脂100mg 或螺内脂100mg+速尿40mg 。 反应好调整剂量反应差增加剂量 反应好调整剂量反应差顽固性腹水n如果水储留较轻，可能单用螺内脂治疗即可取得良 好的效果，比单用速尿有效。缺点：n可能并发高血钾和男子乳腺发育n起效慢n有实质性肾脏疾病时，对螺内脂的耐受性可能减低。n患者有水肿时，对于每日体重的减轻没有限制。n在水肿消退后，每日体重减轻的最大值应在0.5kg左