羧基保护基团在有机合成中的应用主讲人：杨明军2011.10.28二、酯化法保护羧基三、用酰胺和酰肼来保护羧基 四、酯的保护一、概述一、概述n 羧基存在于许多具有生物活性和合成价值 的化合物中 ,如氨基酸 、青霉素、大环内酯n抗菌素的前体等 。就其结构和性质而言 ,羧 基没有氨基 、醛基那么活泼 ,但在合成中也 经常需要保护 ,以便分子其它部位进行特定反 应 。保护羧基的方法主要是酯化法 ,但在某 些情况下 ,也可以用形成酰胺或酰肼等方法来 进行保护。肽的合成给了羧基保护研究以极 大的推动力。下面介绍羧基的主要保护方法 和保护基团 。二、酯化法保护羧基n酯化法是保护羧基的主要方法 ,它是以生成各 种酯及其衍生物的形式来保护分子中结构环境 不同的羧基。下面首先介绍酯的一些制备方法 。n1. 酯的制备方法n(1) 由酸和醇直接制备 甲基 、乙基 、苄 基 、二苯甲基 、对硝基苄基 、对甲氧基苄基 、4-吡啶甲基 、，三氯乙基、甲 基硫代乙基 、对甲苯磺酰乙基以及对 硝基苯基硫代乙基等的酯类 ,均能直接n由酸与相应的醇制备得到 ,最常用的方法是将 酸与过量醇在酸性条件下催化加热制得 。酸催 化剂的性质可以允许有较大不同 ,磷酸 、芳基 磺酸 、烷基硫酸酯和酸性离子交换树脂等都可 应用 。此外 ,丙酮二甲基缩醛可用来直接生成 甲酯 ,此试剂在反应过程中可清除形成的水 ,同 时释放反应所需的甲醇 。n另外 ,三氟甲磺酸酐 、乙酰氯 、硫酰氯、亚硫 酰氯 、吡啶/ 对甲苯磺酰氯 、吡啶/氯化氧磷 等都与三氟乙酸酐相似 ,可作为直接酯化的催 化剂 。n(2) 由酰卤与醇作用制备 这是制备酯的常 规方法 ,由易得的醇与酰氯在碱 (如吡啶 、n二甲苯胺镁等) 催化下反应制得 ,此法经常用来 制备叔丁酯。n(3) 由酸酐与醇作用制备 在碱催化下 ,醇 和酸酐起反应同样是一个可靠的酯化方法。 n以许多羧酸来说 ,最方便的酯化方法是 : 先与三氟乙酸酐或 1 . 1 中所列的其他试 剂就地形成一个无需分离的混合酸酐 ,再 与醇作用形成相应的酯类。二元酸的环 状酸酐与醇作用生成单酯 ,利用这一反应 可以从谷氨酸制备谷酰胺 ,并可相似地合 成门冬酰胺 。例如：n(4) 由卤代物与羧酸盐或羧酸作用制 备 活化的卤代物与羧酸的碱金属盐 、 银盐或铵盐作用都可得到相应酯类化合 物 ,而且产率很高 。n(5) 由酯交换法制 备 n(6) 由羧酸与烯作用制备 n(7) 由重氮烷类与羧酸作用制备 由重氮烷和羧酸 成酯是一个条件温和且产率常为100 %的方法 。 特别适于制备甲酯 、乙酯、苯酯和二苯甲酯 ,但其 缺点是产量低 ,不能大量制备 。n（8）由羧酸和三甲基硅含氮化合物制备n(9) 其他方法 醇类可在酸、碱或铜 盐存在下与碳二亚胺作用生成羧酸的酯 ,如甲酯、乙酯 、叔丁酯和苄酯 。此方 法的试剂和酸在惰性溶剂中于 6080 反应 18 h ,而且一级和二级醇的酯 化产率很高。n2 .几种典型的酯保护基n(1) 甲酯和乙酯n 甲酯和乙酯作为羧酸的保护基对一系列合成 操作十分适用 。例如 ,以酯的形式进行的烷基 化反应和各种缩合反应 ,随后酯基在酸或碱的 催化下水解除去 ,偶尔酯基也可用热解反应消 去。n但简单的烷基酯作为羧酸的保护基在有 些情况下并不适用 ,其原因往往是由于最 后需用皂化反应来除去酯基。因此 ,实际 上在合成中常甲基和乙基的衍生物取而 代之 。甲基的衍生物主要是苄基类型 , 可用温和条件下的酸处理或氢解脱除。 n乙基衍生 物主要是，三氯乙基等 ， 其它类型保护基如其保护功能与三氯乙基相类似。甲基、乙基 酯的衍生物，现常被推荐到肽的合成中，其 应用范围就更加广泛了 。例如 : n该法在反应器内能产生重氮甲烷 。n在合成大环内酯类抗生素（Chlorothricolide ）时 ,一个无位阻的羧基首先在有空间位阻羧 基的存在下被选择 性地制成 MEM 酯而起到 保护作用 ,此酯基然后再被还 原为醇羟基 。n(2) 叔丁酯n叔丁酯不能氢解 ,在常规条件下也不被氨解及 碱催化水解 ,但叔丁基在温和的酸性条件下可 以异丁烯的形式裂去 。此性质使叔丁基在那些 不能进行碱皂化的情况下特别吸引人 ,例如 :用 于酮 、 -酮酯、 ，不饱和酮和对碱敏感的 -酮醇以及肽的合成。在青霉素的合成中 ,可 选择性地裂开叔丁酯以便形成-内酰胺 ;在菌 霉素的合成中和在容易还原的酮的制备中 ,都 可用叔丁基来保护羧基 。n四氢吡喃酸具有和叔丁酯相似的对酸的不稳定 性 ,这一保护基也类似地用于丙二酸酯类型的 酮和酮酯的合成中 。RCOOH = 脂肪酸 ,氨基酸 ,青霉素 。RCOOH = 一种青霉素 。n(3) 苄基 、取代苄基及二苯甲基酯类n这类酯保护基的特点在于它们能很快地 被氢解除去 。在青霉素合成中 ,苄酯不 被温和的酯水解条件破坏 ,最后需由氢 解除去苄酯 。n芳环上或次甲基上有取代基的苄基在用酸性试 剂脱去时 ,其敏感性可有大幅度的改变。苄酯 和对硝基苄酯也可作为羧基的保护基 ,一个典 型的例子就是其在氨基的酰化衍生物合成中的 应用。在苯酯和缩酚酸的合成中 ,二苯甲酯具 有相似的作用 ,但二苯甲酯在酸存在条件下的 溶剂化分解太快 ,因此在酸性条件下不易作羧 基保护基 。总之 ,这类酯是一种有价值的保护 基 ,其制备可用经典的方法及前述的反应制备 。nRCOOH = 一种青霉素 。三、用酰胺和酰肼来保护羧基 n在有限的范围内人们采用酰胺和酰肼的形式保 护羧基 ,从其解脱方式的角度补充了酯类保护 作用的不足。酰胺和酰肼对解脱酯类的温和碱 性水解条件稳定 ,但酯类对能有效脱解酰胺的 亚硝酯和用于裂解酰肼的氧化剂又均稳定 ,二 者可以互补 。n制备酰胺和酰肼的经典方法是以酯或酰氯分别 与胺或肼作用制备 ,也可直接从酸制得。n酰肼已被用于抗菌素和肽的合成 ,在肽的合成 中它们可被亚硝酸转化为叠氮化物 ,使得缩合 反应容易发生。四、酯的保护n酯和内酯的保护可视为羧基的间接保护 , 而且酯须有-活泼氢 ,否则反应很复杂 。酯在引进保护基后，可在很多条件下 保持稳定，如HOAc/H2O/THF(25 ,1h),KOH/MeOH (25 ,12h),LiAlH4/Et2O (25 ,3h), CH3Li/Et2O (25 ,2h)等。可有用汞 盐或三氟化硼脱去脂保护基。n综上所述 ,保护羧基的方法虽然不多 ,但作为保 护基的酯的种类却不少 ,且各有特色 。近年来 有关羧基保护的研究主要在肽 、氨基酸 、抗 菌素等的合成方面 ,且应用日见广泛 。本篇报告结束，谢谢！