甲巯咪唑临床应用中的若干问题哈尔滨医科大学附属第一医院匡洪宇1甲状腺功能亢进症的诊断Weetman AP Medical progress Gravesdiseasa.New Engl J Med 2000;343;1236-1248 2硫脲类药物的结构式3MMI每日剂量和给药问题w以往 血药代动力学研究：MMI血中半衰期3 - 6h,需tid 口服最理想适宜剂量为30-60mg/d. w现今 ，甲状腺内药代动力学研究：甲状腺有效药物浓度持续20-24h甲状腺内药物浓度仅与每日剂量有关,15mg/d和 30mg/d临床疗效相同.投药间期或最后一次服药的时间无关420例GD患者术前口服CMI后甲状腺 内药物浓度wJansson R ,et al JCEM 1983,57:129-1325不同剂量和不同服药法对甲状腺内 MMI浓度的影响N甲状腺内MMI浓度(um/kg)10mg3543.912.030mg1540.818.75mg3638.221.815mg1540.010.05mg2425.98.0*注：与以上4组比较，P*发热20MMI与PTU比较（2）MMI PTU副作用 肌痛、关节痛肝功受损胃肠症状脱毛SLE-like syndrome40mg/d 较40mg/d,发生率增加8.6倍。26Graves病（GD)白细胞减少组与（GD）白细胞正常 组和对照组HLA-DRBI等位基因频率比较DRB1*0.7DRB1*0.8DRB1*0.9DRB1*15分组 对照组13.9513.917.2 GD白细胞正常组5.0*51715 GD白细胞减少组2.2*20.0*6.728.9* 总GD组3.7*12.1*12.121.6注：与对照组相比vs CON,*P0.01;与GD白细胞正常组相比vs CON,P0.05,P0.01GD白细胞减少易感基因：HLA- DRB1*08,*15 GD白细胞减少保护基因：HLA- DRB1*7 李梅，等。中华内分泌代谢杂志2001，17：20227GD患者血清、甲状腺素、他巴唑、TSI对正常人、 GD白细胞减少患者骨髓GM-CFU生长的影响（S ）正常人骨髓GD白细胞减少患者骨髓 组别例 数GM-CFU集落数GM-CFU集落数对照组1189478636 他巴唑组1182377814 甲状腺素组1192429427 TSI组11279*269* GD白细胞减少组113522*3016* GD白细胞正常组1183518124 *与对照组相比， P0.01 TSI和GD合并白细胞减少患者的血清对正常人、GD合并白细胞减少患者的 骨髓GM-CFU集落生长有抑制作用 李梅，等，中华医学杂志 2002，82（9）28粒细胞缺乏CECIL内科学19版（1）w最严重的副作用是粒细胞缺乏症，约为2-5。 w该副作用的发生少而突然，许多专家认为，没有 必要频繁的监测白细胞水平。 w代之而行的是应查治疗前基础白细胞和分类，且 每次复诊时要注意白细胞缺乏的症状。 w应指导病人，若发生感染应及时停药，并告诉医 生。这时，应重复查白细胞及分类，若仍不正常 则停药。29CECIL内科学19版（2）w这种反应可在治疗后的任何时间发生，并 非剂量依赖关系（除非在极大剂量使用时 ） w常发生于治疗的头几个月。 w这种反应一旦出现，必须停药并予相应的 支持治疗。几乎所有的病人都能恢复，之 后应更换治疗方案。30施秉银主编现代甲状腺疾病诊断与治疗w粒细胞减少通常情况下不需停药，减少MMI 剂量，加用升白细胞药多可纠正。 w治疗前粒细胞的减少，并不是选择药物治疗 的指标，因Graves甲亢本身皆可以引起粒 细胞减少。此类情况使用ATD后，粒细胞不 但不会减少，反而会逐渐升高。 w为了避免粒缺发生，应在治疗的第一个月内 ，每周查白细胞1次。如WBC4000加用升白 药，3000或中性1500需停药观察。31内科学教科书第6版w需要注意区分白细胞减少是甲亢本身所 致，还是ATD所致。w治疗前和治疗后每周检查白细胞是必需 的，发现有白细胞减少时，应当先使用 促进白细胞增生药。32病例：李oo M 29岁 255279 02.6.23 入院wWBC 4900 1200 580 1470 1990 8600 1710N 2500 147(12.3%) 40 140 550 4610 1530 w甲亢一年，开始用MMI,半月后 WBC 曾降至 2000 而改用 PTU。 w28/5 TSH0.03, FT3 13.69, FT4 33.24 ， 改用 赛治 20mg/d。 w22/6 起 畏寒，发热，咽痛，T 39C, WBC 1200,N 147 .甲状腺II,软，扁桃 体（），巩膜黄染。 w骨髓象：增生低下，粒系3.5%，红系21.5%，粒/红=0.11.粒系比例减低，形态大致正常。2.红系增生，以中、晚幼红为主,部分幼红细胞 类巨幼样变。 33病例 藤oo 40岁 02,10,9 入院w02,9,2 Thyrozol 20mg/d 10,2 咽痛 10，6 发热 38.8Cw10,10 骨髓：粒系比例减低，形态正常，分叶核1.0%,其 余0 w10，23 骨髓：粒系比例增高，以杆状、分叶为主，形态 大致正常34ATD致肝损害的临床表现w亚临床肝损害 无症状，ALT在正常上限3倍以内w显著肝损害 Cooper报道0.5%另有报告 PTU 1% w PTU以肝细胞坏死为主MMI以肝细胞或/和胆小管淤胆为主w用药后3个月内发生，最早1天，最长1年后w与用药剂量的关系未确定无关？有关？35ATD致肝损害的诊断 用药前肝功正常 ，用药后肝功异常用药前肝功异常，用药后进行性加重 排除法36ATD致肝损害的机制w机体异质性反应，及免疫介导的肝细胞损 伤或变态反应 w药物中毒 PTU活性代谢产物的肝毒性 w药物转氨酶基因表达酶 Edgar等研究，力平脂通过PPAR途径使 酶基因表达，即在基因转录水平上致转 氨酶，那么，ATD有无这种机制？37Fig 1 甲亢，MMI治疗中药物性肝损害38ATD致肝损害预后及治疗Williams等总结1966 1996年发表的英文文献显著肝损害 死亡PTU 28例 7例（25%）MMI 21例 3例（14%） 治疗 保肝治疗 短期用激素 甲亢治疗 停ATD, 改用131I（AIT)治疗39MMI致胰岛素自身免疫综合征wF 50岁 甲亢半年 00，1，28入院 wMMI治疗4个月 w1月6日起连续3天晨起饥饿感，伴心悸、多汗、进食后缓解 w1月9日晨昏迷，静点10%GS 4h后清醒 w又连续发作3天，血糖分别为1.1，1.8 ,1.6mM/L w75gOGTT 胰岛素释放试验：FINS 2638.8 U/L 30INS 2729.2 U/L强的松30mg/d开始，逐渐减量，2W后血糖正常FINS 降至97.69U/L,IAA80.42%43.13%.入院后,甲功正 常，未再用MMIHLADRB1*0406杜建玲，等。中华内科杂志2001，40：43840ATD致ANCA相关小血管炎诊断w具备下列5项中3项1.非特异症状：发热、乏力、体重下降2.关节痛、肌肉痛3.皮肤损害：皮疹、皮肤溃疡4.五官损害：口腔溃疡、巩膜炎、耳鸣耳聋、 鼻炎。5.单神经炎 w或仅累及肺，引起咯血、呼衰 w或仅累及肾，表现血尿、蛋白尿、肾功受损41各组IIF及IIF-ANCA的检测结果（例数）组别例数IIF 阳性率（%）IIF-ANAIIF-ANCA 例数阳性例数阳性例数 初发未治疗组3425.911 PTU组621422.6014* MMI组7756.550 混合组431227.984注：*与初发未治疗组比较，P0.017 与MMI组 P0.017IIF:间接免疫荧光法郭晓慧，等，中华医学杂志2003，83：93242小 结wMMI是治疗甲亢的最有效地ATD w甲状腺内药代动力学证实，每日服1530mg均能达到有效组织内浓度 w最小有效剂量为15mg/d w每日1次口服，依从性好 w告诉病人可能发生的副作用 w用药前，不要忘了查血常规和肝功 w用药中，定期随访血常规和肝功4344