帕金森氏病的药物治疗w又名震颤麻痹，60岁以上患病者占1%左右。w主要症状：1、震颤；2、 强直；3、运动减少；4、其他，慌张 步态，BP，便秘，皮脂分泌或。w药物治疗：(一)抗胆碱用药物(1)安坦（Antane）:用于PD早期，2mg，tid，能解 除横纹肌、平滑肌的痉挛，副作用：汗分泌，唾液， 大便秘结，尿潴留，少数精神症状（幻觉等），青光 眼，前列腺肥大禁用。(2)开马君（Kemadrin）：5mg-10mg, tid,作用全， MG禁用。(3)苯托品 (Benztropinum),0.5mg , tid。(二)抗组织胺药物苯海拉明，12.525mg，tid，偶能减轻症状。(三)金刚烷安，0.1,tid,能促进DA的神经末梢释副作用：兴奋，恶心，失眠，大量可抽搐。PD早期治疗：（代偿期治疗）虽脑内DA神经元，但还能代偿性合成足够的DA， 应进行物理治疗及功能锻炼，按摩，关节，肌肉（面部 表情肌、呼吸肌），步行，平衡，语言功能训练等。PD晚期治疗：（失代偿期治疗）DA明显，应用药物：1、最小剂量达到最佳疗效； 2、小剂量起，逐增加剂量；3、不要盲目加用别的药， 不能突然停药。(四)左旋多巴w 由于DA不能透过血脑屏障，70年代早期成功 有效的方法是LDopa疗法。w LDopa能透过血脑屏障，对PD少动和强 直效果较好，应从小剂开始，0.125tid，隔4 5天加至0.25tid，维持用量1.54克/天，期间 禁用VitB6，约有15%的老年龄患病者，对任 何剂量的DA治疗均无效，副作用：恶心，吐 ，体位性BP，HR不齐，Bun，少数失眠， 幻觉等，另外，安定，利血平，酚噻嗪类，氟 哌啶醇等可对抗DA的作用。w 1973年，左旋多巴和苄丝肼混合剂，美多巴 (madopar)问世，苄丝肼是DA脱羧酶的抑制剂 ，能抑制Dopa转为DA，减少LDopa在脑外 脱羧，使脑内DA量，并可减少LDopa的用 量和减少副作用。Madopa（左旋多巴+苄丝肼 ）（4:1），剂型0.125，0.25，从小量开始，最 大量一天四片，有少数学者认为一天最大剂量 为6片，老年人宜小量。w Sinemet (左旋多巴+苄比多巴)（10:1）（4:1 ），从小量起，老年人剂量宜偏小，现在有息 宁CR（控释片）常规剂量0.25tid。w Madopa对大多数PD患者有效（80%左右） ，对震颤，强直，运动迟缓都有作用，小部分学 者认为对震颤效果差，一般治疗2周以后出现较 好的效果，连续治疗68周后，可获得最佳效果 ，但随着疾病的发展，用量较复杂，应根据病情 、药物作用及副作用进行调整或加、减药物。其 副作用与LDopa相同，但发生程度明显减低。 1）预防措施；青光眼测眼压，有心梗， 冠心，HR不齐应作心血管检查。 2）溃疡病应慎用药，外科手术可能的 话、可暂停用药。3） 禁忌症：孕妇及骨骼发育不良者不用。（可 导致骨骼生长障碍），恶性黑色素瘤不用，L Dopa可能会促进黑色素细胞的生长。4） 拮抗作用：镇定剂可阻断DA受体，使PD加重 ，使LDopa疗效。5） 协同作用：Madopa能使拟交感神经药的作用 增强，如：心得安，心得宁，麻黄素等。6） 交互作用：PD为老年病，老年人常有BP或 BP，Madopar可使HRBP直立性低血压， 可多饮水，扎绷带，穿连裤袜等以增加外周血管 阻力，不宜与利血平、胍乙啶、可乐安定等一起 使用，与钙通首制剂，ACEI制剂有交互作用。交互作用7） 药物过量的作用：可产生不自主动作，BP， 血管性晕厥，BP，呕吐，精神症状：幻觉，欣 快，焦虑，抑郁等。 8） 副作用控制：症状有波动可剂量分次法（小剂 量多次给药），缩短给药时间，使血浆浓度调整 到比较稳定的水平，小剂量多次给药常常短时间 有效。w Madopar应用准则，一般应剂量逐渐加大，维持剂 量尽量量小，老年患者出现丧失活动能力的应早期用 药，可提高生活质量（延迟治疗常不能得到这种效益 ）。青年患者，可适当延迟治疗，小心调整剂量可进 一步推迟和减少病情波动的发生。w 饮食：高Pr会影响胃肠道对左旋多巴的吸收，影响 药物到达脑部，有的患者饮食与症状波动有明显关系 ，PD应少量多餐，低蛋白饮食（作用为一种辅导治疗 ）。一般在餐前30或餐后90给药。w 戒断综合症：用药若干年后突然停药，会引起恶心L Dopa戒断综合症或运动不能危象，严重影响生命， 目前认为“药物假日”是无益的。长期应用LDopa类 药物，可出现DA受体敏感性的改变，短时间暂停应用 LDopa类药物，可改善受体的敏感性，有症状加重 的应用阿朴吗啡，对PD严重患者，进食困难，衰竭的 病人不用。w Madopa控释片：许多研究说明：血浓度不稳定是造 成PD症状波动的一个重要原因：1、 美多巴HBS 1:4（流体动力学平衡系统），能维 持较长的时间，对长期治疗出现规律性的症状波动； 夜间有症状的PD，新的PD患者有效，能减少长期治疗 中的并发症。2、 息宁片：1:4（苄比多巴是芳香族氨基酸脱羧酶 抑制剂）使外周的脱羧代谢减少，降低副作用，保证 进入CNS。3、 美多巴（DM）弥散型：（快）对吞咽困难， 晨僵，on-off，开期迟缓，疗效，鼻饲管PD有效，可 溶解于水中，在小肠中吸收20起效,其疗效持续时间 ，运动疗效及副作用与HBS相似。wOff关：运动丧失，运动不能，意识清楚，（DA不 能生效）一般60240左右。w舞蹈样运动：个体或群体的肌肉不规则不自主收缩 奇异的运动。w双相运动障碍（剂始及剂末运动障碍）：发生在一次 药物剂量刚起作用时或药物作用消退时，常发生在清 晨，（以后白天、傍晚）。主要为药物作用时间进行 性缩短所致。w剂末活动不能：（耗尽现象，剂末恶化）为一种运动 治疗，常在服药24h内迅速出现运动功能运动减 少（午夜醒来发生）。w（五）DA受体激动剂：其优点：1不需在体内转化就可发挥作用，不受黑质C持 续减少影响。 2在肠道吸收，经过血脑屏障过程中不与蛋白质 和氨基酸发生竞争作用。 3能选择性的作用于纹状体的DA受体。 4能减少自由基的产生，从而减少DA受体的损 伤。 5在纹状体作用时间比LDopa长。 6使用方便，具有多样性。wLDopa疗效是PD长期治疗中面临一个挑战 性的问题: 1. 溴隐宁（Bromocriptine）是麦角生物碱 溴代衍生物，是DA受体激动剂，作用突能后 DA受体（作用较强D2），胃肠道吸收1.53h 血浓达高峰2.5mg/片，由肝脏代谢，胆汗排泄 ，半衰期58h。能使半数略多的PD患者症状得到改善， 先用，还是先用LDopa？一般先用L Dopa。Lee和Starm先用治疗PD5年，有56% 取得进步，2年后发现病性继续恶化，再用L Dopa治疗出现疗效，临床上采用LDopa+ 治疗，对on-off，剂末现象都可减轻。副作用：眩晕、恶心、吐、少数精神错乱 ，BP等。2. 协良行（Celance, Pergolide）在药理上 模拟天然DA，并绕过变性N元直接作用突能 后N元。协良行是世界上唯一第一个口服D1 、D2双受体激动剂。是合成的麦角碱，吸 收快，12h达血浓高峰，持续59h，半衰 期27h左右，常与LDopa联合用药，疗效 大于。国外对该药剂量较大，应用时应小 量用起50g/片，副作用同。3 泰舒达（Piribedil, Trastal）50mg。 是缓释片，选择性的刺激黑质纹状体，突 触后D2受体及中脑皮层和边缘叶上的D3 受体，对PD早期有效，胃肠吸收快，1h 达高峰，作用时间长，大部分经肾脏排泄 ，小部分胆汗排泄，Rondot教授对90PD 患者用“泰”治疗，3个月后症状改善30 50%。副作用：胃肠不适，恶心，吐，腹 胀（可用吗丁啉），少数嗜睡，BP，精 神症状。小量用起，常规3片/天，最大5 片/天。4阿朴吗啡（Apomorphine），已知最古老（ 1951年起使用），特别作用快，持续时间短， 对LDopa药物疗效肌能力障碍，0n-off起效 快，持续4080，210mg/天。副作用 ：恶心，吐。w（六）单胺氧化酶、抑制剂：单胺氧化酶、抑制剂 （MAO）能增加和延长LDopa的作用，并可治疗 PD伴有抑郁症的患者。（被认为抗PD的第二次革 命）80年代后，许多研究证实内、外源性神经毒素 可引起PD，黑质N元线粒体功能障碍，氧化应激反 应，铁离子浓度及MAO活性随年龄而。均与 PD发病密切相关。1 . 丙炔苯丙胺（咪多吡，Selegiline,Deprenyl） ，本身丙炔苯丙胺具有轻微的抗PD作用，与L Dopa使用才有效，可提高PD的生存年限，降低 患者的致残程度，对僵直发作，震颤，on-off， 症状波动等都有一定的效果。但峰直通常会恶化 ，要LDopa减量。S可与DA受体激动剂使用，效果较好。经研究发 现，PD的亚临床期较长，S具有N保护作用，早期诊断 与治疗可能是PD治愈的一条途径，510mg/天。副作 用少见（注意LDopa量要减少，会引起副作用）。w(七)儿茶酚胺一氧位一甲基转移酶抑制剂 (COMT1)Tolcapone（托卡朋）=Tasmar（答是美），在欧 美广泛应用，目前我国临床试用观察。优点：能使LDopa生物利用度，延长达67%左 右，可保持血浓度平稳效果，缩短off，可与各种药 物合用，不产生拮抗作用。200mg口服2h达血浆峰浓 度，吸收率6080%，其代谢和排泄途径尚在研究中 。PD神经移植治疗和基因治疗。（外科）如何治疗病人的精神症状w 应该说大多数病人不会有精神症状。一小部分疾病 进行性加重，特别是多次中风后，出现血管性痴呆伴 有帕金森氏病的病人常出现精神症状，其症状包括失 眠、欣快、焦虑、哭泣、妄想等，严重者抑郁，少有 自杀倾向。大剂量抗胆碱能药及多巴胺和其受体激动 剂可制幻觉。有些顽固性幻觉治疗效果很差，一般减 少用药剂量可使症状减轻。对出现精神症状的可应用 氯氮平或丙咪嗪等治疗，从小剂量用起。也可使用奋 乃静，对严重抑郁者给与抗抑郁治疗，百忧解或塞乐 特可缓解症状，有自杀倾向的给与保护。长期美多巴治疗为什么会产生疗效降低w 随疾病进展和长期用药可以出现疗效降低 ，这可能与黑质中的黑质素细胞逐渐减少； 多巴胺系统中的多巴托羧酶广泛减少,从而不 能把外源性左旋多巴托羧成多巴胺;加上左旋 多巴代谢中产生假性神经迭质干忧现象;以及 突触后多巴胺受体的超敏现象有关.目前还没 有什么手段使帕金森氏病的持续发展得到控 制。w 另外，有些病人不遵照医嘱服药，自行加减 药物，和严重的吞咽困难，胃肠溶解和吸收 不佳也会造成疗效降低。有报道说，高蛋白 饮食也会造成美多巴的疗效减退，因为，左 旋多巴是通过氨基酸泵转运的，而蛋白质是 由氨基酸组成的，所以高蛋白饮食会影响美 多巴的吸收，对此，选用第一、二餐低蛋白 饮食，第三餐适量高蛋白饮食，这样，可能 影响小些，让药物发挥出更大的效果。金刚烷胺在治疗早期帕金森氏病中的作用是什么w 金刚烷胺是最初用作为抗病毒药， 能能够预防和治疗A2亚型流感病毒感染 。但治疗中意外发现可改善帕金森氏病 的症状和体症。该药能促进多巴胺在神 经末梢的释放并阻止其再吸收，对疾病 起到缓解症状的作用。可作为疾病的早 期治疗，并能与抗胆碱能药以复方左旋 多巴一起应用。w但疗效维持不太久，常用也会产生疗效 降低。国外生产的金刚烷胺硫酸盐浸出 液，可作为严重帕金森氏病的强化治疗 ，还能措施昏迷和麻醉后的清醒，以及 带状疮疹（病毒感染）合并有神经痛的 治疗。w副作用：失眠、不安、眩晕恶心（不超 过10%左右），少数出现精神症状。有 肾功能