自身免疫性感音神经性聋(Autoimmune sensorineural hearing loss, ASNHL)卢永德 中南大学湘雅二医院耳鼻咽喉 科lMcCabe (1979)首次报告自身免疫性感音神经性聋(ASNHL)，25年来对此病研究有一定进展，确认是一种临床疾病实体；是一种可以治愈的感音神经性聋(SNHL)。对ASNHL的内耳免疫学、临床表现、诊断及治疗作一概述。内耳不是免疫豁免(immunoprivileged)部位(一)1. 内淋巴囊的毛细血管有孔隙，具滤过功能，血循环的抗体、病原可进入内耳。2. 内淋巴囊是免疫反应的活跃部位，有淋巴管、孔隙状毛细血管、静脉；囊区含免疫活性细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞。攻击病原、免疫原。3. 外、内淋巴中有免疫球蛋白：IgG、IgM、IgA是免疫防御系统中的重要成份。内耳免疫学内耳免疫学内耳不是免疫豁免(immunoprivileged)部位(二)4. 分泌性IgA和淋巴细胞存在，内淋巴囊是粘膜相关淋巴组织(MALT)的一部分。内淋巴囊的免疫活性细胞可能来自鼻咽部。5. 实验手术阻塞内淋巴管免疫反应，提示内淋巴囊有免疫作用。内耳免疫学功能研究1. 用小牛耳蜗抗原免疫豚鼠，1/3豚鼠检出抗耳 蜗抗体，听力。小牛内耳浸出物免疫斑点试验 ，存在68kDa抗原，对22-58%的可疑ASNHL病 人血清(抗体)起作用。还存在28kDa，30kDa，微管蛋白等抗原。2. 对BALB小鼠注射C57B1/6T细胞，T细胞仅在 内淋巴囊内增生，其他处()。3. 已证实MRL/1pr鼠的内耳中存在DNA受体， 抗DNA抗体可影响血、迷路屏障的完整性 SNHL。4. 很多物质可作自身抗原建立SNHL动物模型： 如度胶原，同种异体内耳组织等。临床表现ASNHL的特征 1. 听力减退为SNHL，少数合并传音性聋。2. 双侧耳同时发病或先后发病，耳聋可为对称性 ，以非对称性多见。 3. 听力进展迅速，进行性加重，听力可波动。 4. 病程：数周、数月，不是几小时或几年。 5. 耳聋可为突发性或渐进性，也可合并眩晕、耳 鸣。 6. 血清免疫学检查，有免疫功能障碍。l必须排除药物中毒聋、外伤聋、遗传聋、老年 聋、突聋、梅尼埃病等。ASNHL男性多于女性。 鼓膜上可出现新生血管，偶尔合并听骨关节炎及 渗出性中耳炎。ASNHL作为系统性免疫疾病的耳部表现(一)一、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA)1. RA主要影响上、下肢关节，可波及中耳( 听骨关节)、内耳产生传音聋、SNHL及眩晕 。RA发生ASNHL占29.455%，44%双耳听力受损。2. Raut (2001)报告RA病人中60%有中、低频 受损，17%有传音聋。3. Salvinell (2004)认为RA病人产生传音聋及内耳损伤，行听骨链成形术或镫骨成形术， 可有助减轻感音神经性聋及传音性聋，见附 图。RA病人 有a-b距镫骨成形术 和/或听骨链 成形术减轻内耳 液体压迫减少炎性 介质恢复鼓膜 听骨链活性减轻感音 神经性聋减轻传音 性聋附图 镫骨成形和/或听骨链成形术可 减轻感音神经性聋及传音性聋ASNHL作为系统性免疫疾病的耳部表现( 二) 二、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE) 1. SLE为多系统疾病，颧骨皮肤潮红 是特征之一。 2. 耳部：慢性中耳炎合并坏死性血管炎、 进行性SNHL及平衡障碍，SLE病人8%- 21.5%有SNHL。 3. 14耳颞骨病理学检查：6耳耳蜗血管、螺 旋神经节及毛细胞变性，1耳内淋巴积液， 1耳耳蜗骨化、膜迷路消失。三、Wegener肉芽肿(Wegeners granulomatosis, WG)1. WG三典型症状：(1)全身血管炎；(2)呼吸道坏死性肉芽肿；(3)局灶性坏死性肾小球性肾炎。2. 耳部：渗出性中耳炎、SNHL。3. WG发生SNHL机制：(1)免疫复合体沉积在耳蜗内；(2)肉芽组织压迫神经；(3)耳蜗血管炎。四、Cogan综合征(Cogans syndrome, CS) 1. CS：中青年，急性非梅毒性实质性角膜 炎，内耳功能障碍。 2. 耳部：(1)进行性听力减退，迅速深度 聋；(2)耳鸣；(3)急性眩晕发作。 3. CS属IV型变态反应介导的细胞免疫反应 ，可能有型变态反应参与。 4. 淋巴细胞转化试验阳性：对内耳抗原和 角膜抗原的细胞免疫反应。 5. 颞骨病理学：内淋巴积液、浆细胞、淋 巴细胞浸润、柯替氏器变性。五、结节性多动脉炎(Polyateritis nodosa, PAN)1. PAN：全身小动脉和中等动脉炎症。2. PAN少数发生SNHL，可为唯一初发症状。3. 颞骨病理：内听动脉炎，耳蜗与前庭新骨形成，耳蜗顶转机化，结构消失。六、进行性系统性硬化(Progressive systemic sclerosis, PSS)1. PSS：慢性进行性多系统结缔组织疾病，增生性血管病变，胶原沉积。2. 耳部：累及内耳和中耳，23.3%有SNHL，10%病人患咽鼓管开放症。七、复发性多软骨炎 (relapsing polychondritis, RP)1.RP：反复发生软骨炎，波及耳部，鼻部、上呼吸道、周围关节的软骨结构。2.对II型胶原及IX型胶原反应的一种自身免疫疾病，在耳蜗发现II型胶原。八、Sjogren病(Sjogrens disease, SD)1. SD三联征：(1)干性角膜结膜炎；(2)口干燥症；(3)结缔组织疾病(类风湿关节炎，RA)，50%病人患复发性唾液腺肿大。2. 多发颅神经受损，包括第VIII颅神经。3. 耳部25.546%发生高频SNHL，其中64%抗心脂质(anticardiolipin)抗体阳性。l此外，强直性脊椎炎50%有SNHL。ASNHL还见于Crohn氏病，多发性肌炎、皮肌炎。1. ASNHL的诊断基于临床(1)听力检查；(2)特殊的实验室检查；(3)对类固醇药物治疗的有效反应，尚无一种特异性高的简单 试验。2. 基于对内耳抗原的反应(1)淋巴细胞移行试验(lymphocyte migration assay)(2)淋巴细胞转化试验(Lymphocyte tramsformation test, LTT)(3)间接免疫荧光法(indirect immunofluorescence, IIF)(4)Western免疫印迹法(Western blot analysis, WBA)(5)非特异性血液学检查(non-specific huematological test)诊 断一、淋巴细胞转化试验(LTT)l用非精制的耳蜗组织作假定抗原，需循环淋巴细胞与之反应lLTT抗II型胶原反应，50%的SNHL高度敏感，但不能作常规检查二、间接免疫荧光法(IIF)l筛检自身抗体：特异性(抗内耳抗原)抗 体及非特异性(细胞与组织)抗体。并可测 抗II型胶原抗体；预估皮质类固醇疗效。三、Western免疫印迹法(WBA)l具高特异性，敏感性低l测54例进行性SNHL，35%抗耳蜗抗体阳性279例进行性SNHL，32% 68kDa抗原阳性四、检测其他自身抗体l抗DNA、抗心脂质、抗血管内皮、抗基底膜，抗内、外毛细胞等。抗内皮细胞抗体高达53%。WBA是可取的诊断试验。一、免疫抑制剂(皮质类固醇、细胞毒性药 物) 是治疗ASNHL的主要手段。1.评估疗效仍有困难(1)病例少(2)不能取内耳组织作病检(3)自身缓解与波动性2.免疫介导的耳聋动物模型是疗效研 究可靠方法；型胶原导致SNHL，用甲基 强的松治疗后血管炎病变减轻，用环磷酰 胺可减轻内淋巴囊炎性细胞浸润。治 疗二、皮质类固醇药物 1. 药物机制：(1)免疫抑制；(2)抗炎；(3)加速钠传输；(4)修复已破坏的血-迷路屏障的离子平 衡 2. 确诊ASNHL后即行大剂量强的松治 疗2mg/kg/d (60mg/日) 2-4周。l听力改善，用药至听力稳定，渐减药 。注意并发症。三、皮质类固醇+细胞毒性药物联合疗法lMcCabe治疗61例ASNHL：环磷酰胺强 的松龙(高剂量3周) 强的松龙+环磷酰胺3 个月听力稳定，停环磷酰胺，强的松渐减量。长期用药有危险性。需病人理解。四、ASNHL复发l再现耳鸣是复发预兆。可继用细胞毒性药 物。l氨甲蝶呤(Methotrexate, MTX 7.520mg/周 )，硫唑嘌呤(agathioprine)等，常查肝、肾功能。五、血浆除去法(plasmapheresis, PMP)lASNHL免疫抑制剂效不好PMP疗法，使血清IgG20%，见效后继用环磷膜胺/MTX+强的松龙。用费高，受限制。六、鼓室应用皮质类固醇l动物实验：比较鼓室注射及静脉注射皮质类固醇经血迷路屏障内耳液药量。鼓室进入量较大。半衰期6-24小时。此法可取。1. ASNHL一个疾病实体。系统性自身免疫疾 病合并内耳损伤，促使ASNHL免疫学、病理 生理学、临床研究获得发展，但抗内耳抗原产 生的SNHL认识尚不足。2. ASNHL诊断：临床表现、实验室检查、免 疫抑制剂治疗反应。3. ASNHL治疗：皮质类固醇及细胞毒性药物 是可靠手段，是少数几种SNHL中唯一可治愈 的。4. ASNHL的病因学及发病机制、检测手段、 治疗方法需进一步研究。结 语