一、概述1、化学性突触传递学说l 1904年，Elliot首次提出化学突触传递。l 1921年，Loewi首先在蛙心灌流实验中证实 了化学性突触传递的过程。 l 1931年，Von Euler等从肠及脑组织中提取 P物质是最早发现的神经肽。l 20世纪60年代后期，提出了神经肽的概念 。化学性突触传递2、神经递质、神经调质与神经肽的概念l 神经递质（Neurotransmitter）:又称神经介质，简称 递质。在神经元的化学突触传递过程中，由突触前膜释 放，并向突触后膜起信息传递作用的特殊化学物质。l 神经调质（Transmitter coexistence）: 由神经元释放 ，本身不具有递质活性，不直接引起突触后效应细胞的 生物学效应，而是对递质的突触传递效率起调节作用的 化学物质。l 神经肽（Neuropeptide）: 是生物体内的一类生物活性 多肽，主要分布于神经组织，也存在于其他组织，按其 分布不同分别起着递质、调质或激素的作用。3、神经递质的主要特征l 递质必须在神经元内合成和储存: 在突触前神经元内具有合成递质的前体 物质及其合成酶系统，递质被囊泡储存以防止被胞浆内其它酶系所破坏。l 递质通过一定的机制释放入突触间隙: 兴奋冲动抵达神经末梢时，囊泡内 的递质依靠突触前神经元去极化和Ca2+进入突触前末梢，释放入突触间隙。l 递质作用于突触后膜上的特异性受体: 用电生理微电泳法将递质离子施加 于神经元或效应细胞旁以模拟递质释放过程，能引致相同的生理效应。l 释放入突触间隙的递质有适当的失活机制: 突触间隙内存在使这一递质失 活的酶或其他环节，使递质可以迅速失活或进行摄取回收。l 递质的突触传递作用能被递质激动剂或受体阻断剂加强或阻断（干预）。但随着信息传递物质不断被发现，人们发现神经肽、NO、CO等并不完 全符合上述条件，所以这个标准并不完善 。4、神经调质的主要特征l 由神经细胞、胶质细胞或其它分泌细胞分泌。l 对神经递质起调制作用，本身不直接负责跨突触膜的信息传递或不直接引 起突触后效应细胞的功能改变。l 间接调制神经递质在突触前神经末梢的释放及其基础活动水平。l 影响突触后细胞对递质的反应性，对递质的效应起调制作用。神经递质与神经调质实际上 并不能绝对割裂开来，往往同一 种神经化学调节物的具体作用， 在某种情况下起递质作用，而在 另一种情况下起调质作用。 5、神经递质和神经调质的比较6、戴尔原则与递质共存l 戴尔原则（Dales principle）: 1935年，Henry Dale提出，神经细胞各终末 部位所释放的递质应是同样的。1957年，Eccles将其概括为一种神经元释放 一种递质的戴尔原则。l 递质共存（Transmitter coexistence）: 1979年以后，随着组织化学技术的 发展，陆续发现神经肽和其他递质共存于同一根神经纤维终末中。一个神经 元产生和释放两种以上的神经递质和/或神经调质的现象即为递质共存。戴尔原则递质共存7、递质与神经肽共存的形式l 不同经典递质共存: 如NA与ACh共存于发育中的交感神经节；5-HT与GABA共存于中缝背核；DA与GABA共存于中脑黑质等。l 经典递质与神经肽共存: 如脑内蓝斑核中的NA神经元含有神经肽Y（NPY）；中缝大核的5-HT神经元含有SP与TRH；颈上交感神经节神经元有NA和脑啡肽共存等。l 不同神经肽共存: 如下丘脑弓状核有-内啡肽（-EP）与ACTH共存；下丘脑室旁核大细胞有SP与VIP的共存；降钙素基因相关肽（CGRP）与 SP共存于感觉神经节与支配心脏神经末梢等。8、神经递质与神经调质的相互作用l 协同作用：两种递质均经突触间隙作用于同一突触后细胞的一种或两种受 体，共存的辅递质或调质对突触后细胞上主递质的受体数量和反应性起调制 作用。l 拮抗作用：一种递质激活突触后细胞的一种受体，另一种递质则阻断另一 种受体。l 反馈调节：一种递质作用于突触后细胞，另一种递质则作用于突触前末梢 自身受体，行使递质释放的反馈调节，共存的经典递质与神经肽可互相调节 彼此的释放。l 抑制或易化调节：一种递质作用于突触后细胞，另一种递质作用于其它神 经末梢上的突触前受体，发挥突触前的抑制或易化作用。l 区别调节：一种递质作用于一类细胞，另一种递质作用于另一类细胞。9、神经递质的分类l 按分子大小划分 大分子神经肽（神经调质）：相对分子量为数百至数千，如P物质。 小分子经典神经递质：相对分子量为100或数百，如NA，Ach等。 其他：如气体信使分子NO、CO，嘌呤类腺苷、ATP以及组胺等。l 按递质信息传递的时程划分 快突触传递：递质激活配体门控离子通道受体，如氨基酸类、Ach等 。通常发生在神经环路中，调节快速的反射活动。 慢突触传递：出现在促代谢型受体或G蛋白偶联受体，如单胺类、神 经肽类等。这种慢速传递调节活动包括:调节突触前递质释放；调 节快突触传递电位；改变神经元的兴奋性和增强与某种行为（如学习 行为）有关的神经环路的突触联系等。l 按化学性质划分 胆碱类：如乙酰胆碱（Ach）。 单胺类：如多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）、肾上腺素（A） 、5-羟色胺（5-HT） 、组胺等。 氨基酸类：包括兴奋性氨基酸如谷氨酸、天门冬氨酸；抑制性氨基酸 如-氨基丁酸（GABA）、甘氨酸等。 多肽类：内源性阿片肽、P物质、神经加压素、胆囊收缩素（CCK） 、生成抑素、血管加压素和缩宫素、神经肽Y等。 其它：核苷酸类、气体信使分子、花生酸碱、阿南德酰胺等。l 按分布的部位划分 中枢神经递质：主要包括乙酰胆碱、单胺类、氨基酸类和肽类。 周围神经递质：主要有乙酰胆碱（副交感）和去甲肾上腺素（交感） 。10、神经递质的代谢l 合成：底物和酶是合成的限速因素。 经典递质：在突触前末梢由底物经酶催化合成。酶在胞体内合成，经 慢速轴浆运输运至末梢；底物通过胞膜上的转运蛋白或转运系统摄入。 神经肽：在胞体内合成大分子前体，然后在运输过程中经裂解酶裂解 、修饰而成。l 储存：囊泡储存是递质储存的主要方式。 经典递质：如Ach、氨基酸类递质储存在直径40-60nm的小囊泡内，在 电镜下，囊泡中央清亮，为小而清亮的囊泡。 神经肽：储存在直径90-250nm的大囊泡内，在电镜下，囊泡中央电子 密度较高，为大的致密核心囊泡。 单胺类：为小的致密核心囊泡或大（60-120nm）的不规则致密囊泡。l 释放：依赖Ca2+的囊泡释放是递质释放的主要方式。 依赖Ca2+的囊泡释放：小分子递质通过钙通道靠近锚靠的囊泡，在动 作电位到达神经末梢时，触发囊泡的胞裂进行外排；而神经肽和某些单 胺类递质依靠Ca2+在胞浆内的弥散以及这类囊泡与Ca2+的高亲和力，被 动员到突触前膜释放。 不依赖Ca2+的囊泡释放：如通过胞膜转运体反方向转运的释放。 弥散式释放：某些膜通透性物质如前列腺素、NO、CO可以通过脂膜 。 漏出式释放：这种释放对受体作用较小，甚至无效应。l 失活：通过重摄取、酶解和弥散在突触间隙消除。 重摄取：如NA大部分由突触前膜将再摄取，回收到突触前膜处的轴浆 内并重新加以利用。氨基酸递质能被神经元和神经胶质再摄取而失活。 酶解：如乙酰胆碱被胆碱酯酶水解成胆碱和乙酸。 弥散：如NA有一部分被血液循环带走，再在肝中被破坏失活。11、膜转运体和膜受体l 膜转运体（Plasma membrane transporter） 性质：一种膜蛋白，一般由600个左右的氨基酸组成。 家族：Na+/ Cl-依赖性递质转运体家族：单胺类递质和抑制性氨基酸递质的 转运体，如去甲肾上腺素转运体（NET）、多巴胺转运体（DAT）、5-羟色胺 转运体（SERT或5-HTT）、-氨基丁酸转运体（GAT1-3）、脯氨酸转运体（ PROT）、牛磺酸转运体（TAURT或rB16a）、甘氨酸转运体（GLYT1a,-b,-c和GLYT）等。Na+/ K+依赖性递质转运体家族：兴奋性递质转运体。包括3种谷氨 酸转运体，即GLAST1（大鼠）、GLT1（小鼠）和EAAC1（兔、大鼠），随 继人的EAAT1（=GLAST1） 、EAAT2（=GLT1 ）、EAAT3（=EAAC1 ）之后 ，EAAT4和EAAT5也被发现。后二者兼有转运体和离子通道的双重功能。l 膜转运体受蛋白激酶、膜电位和温度的影响 蛋白激酶（PKC, PKA）的调节：转运体的分子结构中有磷酸化位点 ，PKA通过磷酸化，可负性调节DAT、GLYT1、SERT（5-HTT）以及EAAT1，正性调节EAAT2和EAAT3。 电压依赖性的调节：转运体的转运速率在膜超极化时增加，膜去极化 时减少。这种电压依赖性受电压依赖性突出前受体活动的影响，如突出 前D2多巴胺受体激活使内向整流K+通道开放，导致短暂的膜超极化， DAT重摄取的速度增加。而D2多巴胺受体拮抗肌可以减少DAT的活动。 温度依赖性的调节：温度降低，转运体的转运能力也随之下降。如将 纹状体的温度从37降至25，DAT的亲和力重度减少，转运速率降低 。 膜莫转运体的反向转运：转运体可在细胞内高NA+、膜去极化或药物 作用下反向转运，将细胞内的递质释放至细胞外。l 膜受体参见分述的主要神经递质l 囊泡转运体（Vesicular transport） 分类：囊泡单胺类转运体（vesicula monoamine transporters, VMATs）囊泡乙酰胆碱转运体（vesicula acetylcholine transporters, VAChTs）囊泡抑制性氨基酸转运体（inhibitory amino acid transporters, IAATs） 囊泡GABA转运体（vesicular GABA transporters）囊泡甘氨酸转运体（vesicula glycine transporters）囊泡兴奋性氨基酸转运体（excitatory amino acid transporters, EAATs）囊泡谷氨酸转运体（vesicula Rglutamate transporters, VGLUTs） 囊泡转运过程：首先需要ATP驱动的H+泵，使囊泡内聚集高浓度的H+ ，囊泡内液呈微酸性，在囊泡膜内外形成电化学梯度，以此为动力，转 运体将递质与囊泡内H+进行交换，递质得以进入囊泡。二、经典神经递质1、乙酰胆碱（acetylcholine, ACh）（1）乙酰胆碱的代谢l 乙酰胆碱的合成 合成原料及限速底物：由乙酰辅酶A和胆碱（限速底物）合成。 合成酶：胆碱乙酰化酶（ChAC）或胆碱乙酰基转位酶（ChAT）。 反应式：CH3 CO-S-CoA + （CH）3N+CH2CH2OH （CH）3N+CH2CH2OCOCH3 + CoA（乙酰辅酶A） （胆碱） （乙酰胆碱） （辅酶A） 合成部位：神经元不能合成胆碱，50%-85%来自突触前膜的重摄取， 部分来自血液。胆碱乙酰化酶由胞体合成，大部分存在于胞浆中。ChACl 乙酰胆碱的储存和释放 乙酰胆碱储存在囊泡和胞浆内： 囊泡和胞浆中Ach含量各占一半。 囊泡中的Ach和囊泡蛋白结合。 Ach依靠囊泡乙酰胆碱转运体（VAChT）进行囊泡内的储存， Vesamicol是囊泡转运体的特异性阻断剂。 乙酰胆碱的囊泡释放和胞浆释放： 静息状态下，ACh囊泡有少量的自发性释放。当神经冲动到达神经 末梢时，引发神经末梢去极化和电压依赖性Ca2+内流时，靠近突触 前膜的活动囊泡移向前膜，与之融合通过胞裂外排方式释放Ach， 一个囊泡内含有的Ach称为一个量子，故称为量子释放。 另有观点认为，Ach释放来自胞浆，囊泡只是其储存库。胞浆中的 Ach通过突触前膜的膜闸门直接排出，并不断得