第一章 卤化反应目的要求熟悉卤化反应的类型、反应机理。掌握各种卤化 反应的特征和影响因素及常见卤化剂。了解卤化反 应在药物合成中的应用。 教学内容1. 不饱和烃的卤加成反应 2. 烃类的卤取代反应 （烯丙位、苄基位碳原子上的卤取代反应和芳烃的卤 取代反应 ） 3. 醇、酚和醚的卤置换反应 4. 羧酸的卤置换反应 5. 其它官能团化合物的卤置换反应 （卤素交换、磺酸脂和芳香重氮盐化合物的卤置换反 应等)卤化反应的概念：向有机化合物分子中引入卤素原子（建立碳-卤键）的反应。分类：1）根据所引入卤原子的不同，可分为氟化、氯化、溴化及碘化反应；2）根据引入卤原子的方法，可分为加成卤化、取代卤化和置换卤化。目的：1. 制备具有不同生理活性的含卤素有机药物；2. 将卤化物作为中间体通过进一步转化，生成其他 产品，如：糖皮质激素醋酸可的松的制备3. 卤素原子作为保护基等，提高反应的选择 性。催眠镇静药巴比妥中间体二乙基丙二酸二乙酯的制 备：常用卤化剂：1. 卤素：Cl2、Br2、I2；2. 卤素的酸和氧化剂：HCl+NaOCl、HBr+NaOBr 、HBr+NaBrO3等；3. 其它卤化剂：SO2Cl、HOCl、COCl2、NaF、KF 、HF等。第一节 不饱和烃的卤加成反应一、 不饱和烃和卤素的加成反应1. 卤素对烯烃的加成反应活性： F2Cl2Br2I2氟化反应和碘化反应较特殊氯化和溴化：四氯化碳、氯仿、二硫化碳作溶剂（1）反应机理：对向(anti)加成同向(syn)加成注：共价键根据原子轨道重叠部分所具有的 对称性进行分类：键键：原子轨道重叠部分对键轴（两原子的核间连线）具有圆柱形对称时所形成的键； ：原子轨道重叠部分对键轴所在的某一平面具有反对称性时所形成的键。p原子轨道的角度分布剖面图： z（或y）y（或z）x+-注：其中+、-号不表示正、负电荷，而是表示原子轨道角度分布图形 的对称关系 若两原子成键是由p轨道重叠形成的，且形成的是 键，则成键图形为： 如果形成的是键， 则：共轭 ： 在不饱和化合物中，如果与C=C 相邻的碳原子上有P电子，则此P电子可与C=C 形成一个包括两个原子核以上的键，这种体 系即为共轭体系。例如：1,3-丁二烯（CH2=CH-CH=CH2），其中每个C原子都是sp2杂化C 原子。碳原子的电子分布式为1s22s22p2，价层电子用原子轨道表示：诱导效应：分子内原子之间由于电负性大小不同 所产生的键的极性，通过静电诱导方式，在键链上 传递，使成键电子云在键链上向着一定方向偏移而 使整个分子发生极化的效应。如：络合物：由可以提供孤电子对的一定数目的离子 或分子和接受电子对的原子或离子，按一定的组成 和空间所形成的化合物。（2）讨论： 氯和溴与烯烃的加成常以对向加成机理为主，但同向加 成比例会因作用物的结构、试剂及反应条件不同而发生较 大的变化。 ）当双键上有苯基时，且当苯基上有释电子基时，同向 加成产物的比例随之增加。例如：）在氯加成反应中，同向加成的倾向比溴加成更为明 显。如：卤素加成产物的立体化学，主要取决于烯烃的结构及 反应中空间阻碍因素，见P6。当双键上有季碳取代基进，除正常的对向加成产物 外，常常会发生重排和消除反应。如：反应条件的影响 ）溶剂当反应在亲核性溶剂（H20、RCO2H、ROH 等）中进行时，会生成-卤醇或酯等加成物；但若 添加无机卤化物，可提高二卤化物的生成比例。如：无添加剂 LiCl为添加剂）催化剂的影响双键碳原子上连有吸电子基的烯烃与氯或溴加 成时，可加入少量的路易斯（Lewis）酸进行催化。）温度不宜太高，否则可能引起二卤化物脱卤化氢。光照或自由基引发：自由基加成2. 卤素对炔烃的加成：与烯烃加成机理类似得到反式二卤烯烃与SOCl2和BBr3的卤代：二、 不饱和羧酸（酯）的卤内酯化反应不饱和羧酸的C=C双键上形成三元环卤正离子 时，如果未受到立体障碍的影响，分子内亲核性羧 酸负离子向其进攻生成内酯或半缩醛的反应。修正错误1.不饱和羧酸的卤内酯反应 反应机理：例如：2.不饱和羧酸酯的卤内酯化三、 不饱和烃和次卤酸（酯）、N卤代酰胺的反应 1.次卤酸及其酯为卤化剂 次卤酸与烯烃的加成：生成-卤代醇。 反应机理：注：a.符合马氏规则，卤素加成到双键取代其较少的一端；b.次卤酸要新制，或直接用次卤酸盐加成。次卤酸酯对烯烃的加成反应机理与次卤酸反应相似，只是亲核基团由溶剂 提供，且反应可在非水溶液中进行。如：2. N卤代酰胺为卤化剂常用卤代酰胺：N溴（氯）代乙酰胺（NBA， NCA）、N溴（氯）代丁二酰亚胺（NBS，NCS）。反应机理：例：Dalton反应：-溴代酮-溴醇四、 卤化氢对不饱和烃的加成反应卤化氢的键能大小顺序：H-F H-Cl H-Br H-I， 故卤化氢的反应活性次序为：HI HBr HCl HF 1. 卤化氢对烯烃的加成 亲电加成反应机理： 离子对机理（同向加成）三分子协同反应机理（对向加成）卤化氢与不对称烯烃的加成符合马氏规则。在反应中加入Lewis酸，可促进反应。例如：HCl + FeCl3 H+ FeCl4- H+ + FeCl4- 向反应介质中加入含卤素负离子的添加剂，可减少溶剂引起的副反应。如：具有季碳取代基的烯烃加成反应中，还可能存在 重排反应。例如：CH CH3OAc（19%） 注意两种不符合马氏规则的情况：当烯烃双键上带有吸电基时；当卤化氢与烯烃在光照或过氧化物引发下进行自身基加成时。例如，丙烯与HBr在光或引发剂作用下的加成反应：CH3 CH = CH2 + Br2 CH3 CH2 CH2BrH或（PhCOO）2 例如，11-溴十一酸乙酯的制备及消炎镇痛药苄达明合成原料的制备：2. 卤化氢对炔烃的加成：离子型加成：与烯烃的情况类似五、不饱和烃的硼氢化-卤解反应硼氢化反应：硼氢化物对 键加成的反应。反应历程：经过烯烃的硼氢化反应，再通过卤解反应转化成卤代饱和烃或烯烃。1、烯烃的硼氢化-卤解反应常用的硼氢化试剂：二硼烷(B2H6)、BH3/THF和BH3/Me2S(TMS)等；烯烃的硼氢化反应3R-CH=CH2 + 1/2B2H6 （RCH2CH2）3B 卤解反应：用碘、溴素等将硼基置换出来，得到相 应的碘代烷或溴代烷。2、炔烃的硼氢化-卤解反应常用的硼氢化试剂：儿茶酚硼烷(由儿茶酚和BH3/THF制得)；反应机理：第二节 烃类的卤取代反应一、 脂肪烃的卤取代反应 1. 饱和脂肪烃的卤取代反应反应条件：高温、紫外光照或过氧化物引发 反应历程：自由基反应 烷基氢原子的活性： 叔C-H 仲C-H 伯 C-H 另：N卤代仲胺也可作为卤化剂，例如，2. 不饱和烃的卤取代反应烯氢的卤代不常见，主要为炔氢的卤代。例如：3. 烯丙位和苄位碳原子上卤取代反应反应历程：反应的关键所在讨论：当苄位、烯丙位或苄位上连有吸电子基时， 自由基稳定性下降，反应减慢；可通过提高卤素浓度 、反应温度或选用活性更大的卤化剂，进行反应。 例如：连有供电子基时，则自由基的稳定性增加。对于开链烯烃，烯键位亚甲基一般比位甲基 容易卤代。如：位甲基位亚甲基NBS、NCS对烯丙位及苄位卤取代的选择性高。应用：防晒药对氨苯甲酸的中间体抗心律失常药 溴苄胺托西酸盐中间体抗疟药乙胺嘧啶中间体抗组胺药扑尔敏中间体1. 反应机理二、 芳烃的卤取代反应亲电试剂的形成 络合物的形成苯型卤化物的形成2.主要影响因素 芳烃的结构a.当芳环上边有推电子基时，使反应容易进行， 且产物为邻、对位定位。如：b.当芳环上边有吸电子基时，不利于反应，且产 物为间位定位。如：催化剂常用的有： AlCl3、SbCl5、FeCl3、FeBr3等。溶剂 （多为稀醋酸、稀盐酸等极性溶剂）3. 应用氟取代氯取代溴取代碘取代第三节 羰基化合物的卤取代反应一、 醛和酮的-卤取代反应1. 酮的-卤取代反应亲电取代反应历程常用卤化剂：卤素分子、N卤代酰胺、次卤酸酯、硫酰卤化物等常用溶剂： 四氯化碳、氯仿、乙醚、醋酸等酸催化下的-卤取代反应反应机理：主要影响因素：b. 碱a. 催化剂（可以是质子酸，也可以是路易斯酸）反应初加入少量氢卤酸可缩短诱导期。帮助脱去-氢原子。其中没有质子化的羰基化物 可作为有机碱发挥作用，例如P21苯乙酮的溴化。c. 酮的结构. 对于不对称酮，若仅一个-碳上有氢原子，产 品较单一。如：. 对于不对称酮，若两个-碳上均有氢原子，卤 素优先取代连有推电子基的-碳上的氢。如：. 当羰基-碳上连有卤素等吸电基时，反应受 阻，若羰基另一-碳上有氢，则第二个卤原子优先 进攻此-碳上的氢。如：d. 溴化氢可加快烯醇化速度，但同时会消除-溴。在反应介质中加入适量的醋酸钠或吡啶，可中和 反应生成的HBr。选择性卤化试剂：（1）（76）（2）5,5-二溴-2,2-二甲基-4,6-二羰基-1,3-二噁烷、5,5-二溴代丙二酰脲及三氯氰尿酸等。碱催化下的-卤取代反应反应机理：-H2O- X-主要影响因素：b. 酮的结构当-碳原子上连有卤素等吸电子基时，可促进反 应。a. 催化剂（常用NaOH、Ca（OH）2等无机碱）如：卤仿反应，可合成少 一个C原子的羧酸。c. 碘化氢常需加入碱性物质除去还原性的碘化氢。如抗炎激素氢化可的松的中间体合成，P21。2. 醛的-卤取代反应可在酸、碱催化下卤取代，但易发生副反应解决办法：先将醛转化成烯醇酯，再与卤素反应。如：对于无-氢的芳醛，用卤素可直接取代醛基C上 的氢。如：3. 羧酸及其衍生物的-卤取代反应羧酸-氢不如醛、酮-氢活泼，需在硫、磷等 催化剂作用下进行-卤取代。但其衍生物，如酰卤、 酸酐、腈、二羧酸及其酯等，可用卤素直接进行-卤取代。如：第四节 醇、酚和醚的卤置换反应一、 醇的卤置换反应 1. 醇和卤化氢或氢卤酸的反应 反应机理：主要影响因素： 水加入去水剂除去生成的水使反应向有机氯化物 方向移动 醇的结构活性次序一般为：苄羟基、烯丙羟基 叔羟基 (SN1) 仲羟基 伯羟基 卤化氢或氢卤酸活性顺序：HIHBrHClHF，其中：a. 碘置换需用KI和95%的磷酸或多聚磷酸(PPA)， 如：b.溴置换反应可采用恒沸氢溴酸（恒沸点为126， 含溴化氢47.5%)，并可采取分馏或加入浓硫酸等脱水 剂除去生成的水。 如：催眠镇静药异戊巴比妥原料消毒防腐药苯扎溴铵的中间体抗痛风药丙磺舒的原料c.氯置换反应中，伯醇常用卢卡斯（Lucas）试剂进 行置换。 如：镇咳药咳宁的合成原料降血糖药甲苯磺丁脲的合成原料2. 醇和卤化亚砜的反应又称亚硫酰卤氯化亚砜：分子式为SOCl2，无色液体，沸点79。反应通式：式中R1，R2，R3可以是氢或烃基。 反应机理见P29。主要影响因素：催化剂溶剂溴化亚砜与氯化亚砜的反应情况相似(由氯化亚砜与 溴化氢气体在0反应制得。)3. 醇和卤化磷的反应三卤化磷、五卤化磷：比氢卤酸活性大，且重排少常用PBr3和PCl3。如：五氯化磷和DMF反应亦生成 氯代亚氨盐(Vilsmeier- Haack试剂)，在二氧六环或乙腈等溶剂中和光学活性 醇加热反应，可得高收率、构型反转的氯代烃。4. 醇和有机磷卤化物的反应 三苯膦卤化物：Ph3PX2, Ph3P+X3X-, 亚磷酸三苯酯卤化物：(PhO)3PX2, (PhO)3P+RX-,5. 醇和其他卤化剂的反应卤硅烷类