止血药的合理应用 &各类止血药比较解放军总医院第一附属医院药剂药理科 姜敏玲 王晓青 康辰医药股份有限公司 市场部 马栋 止血机制止血药主要作用于凝血过程。这个过程 是复杂的“瀑布反应”，多种凝血因子共 同参与，一个因子依赖另一个因子，组 成多蛋白催化复合物来完成。基本效应 是大量-凝血酶及更大量的纤维蛋白生 成，取代血小板血栓，使之更长久。止血机制主要的凝血因子有：（1）凝血系的酶原蛋白：包括接触激活的F 、F和维生素K依赖性的F（凝血酶原）、 F、F、F；（2）促凝辅因子：包括F，F，TF（组织 因子）以及作为F载体的vWF；（3）纤维蛋白凝块形成中的凝血因子（纤维 蛋白原、F）：这些蛋白大部分都是以无 活性前体形式存在于血液循环中，经激活才具 有活性，习惯上在凝血因子代号右下角加个a 表示其“活化型”。止血机制凝血酶原激活成为凝血酶，凝血酶是一 种多功能凝血因子，使纤维蛋白原从N段 脱下四段小肽，即两个A肽和两个B肽， 形成可溶性纤维蛋白单体。凝血酶也能 激活F，Fa使纤维蛋白单体相互 聚合，形成不溶性的交联纤维蛋白多聚 体凝块。凝血酶（促进难溶性交联纤维蛋白多聚体产生 ）是从猪、牛血提取精制而成的无菌冻干粉，同人血中的凝血酶具有相同作用，局部止血速度快。用于毛细血管、小血管及实质性脏器局部止血以及凝血机能障碍出血的局部止血。凝血酶仅可口服用于胃肠道出血或局部出血处涂布，严禁注射给药，否则将引起器官、血管栓塞等严重后果。凝血酶溶液应在临用时现配, 以生理盐水为溶媒；凝血酶的止血效果与其剂量、浓度成正相关。蛇毒“类凝血酶（血凝酶）”蛇毒“类凝血酶”制剂是目前临床使用最 多最广泛的止血药。蛇毒“类凝血酶”是 已在近百种的蛇毒中发现存在的一类丝 氨酸蛋白酶，只作用于特定的肽键，对 底物专一性较强，可在凝血过程中发挥 重要作用，其结构和功能与人类凝血酶 相似，故称“类凝血酶” (Thrombin like enzyme, TLE)，也称蛇毒血凝酶蛇毒“类凝血酶”与凝血酶的比较蛇毒“类凝血酶”凝血酶作用机理作用机理凝血因子凝血因子凝血酶是凝血瀑布启动后由凝 血酶原活化而成，作用于纤维 蛋白原，生成纤维蛋白单体 和其多聚体同时活化凝血因子，纤 维蛋白多聚体在凝血因子 a作用下相互交联聚合成 难溶性纤维蛋白丝，即完成 纤维蛋白原的第二步水解血凝酶可以降解纤维蛋白原， 使其脱A肽生成纤维蛋白单体 和其多聚体，完成纤维蛋白原 的第一步水解不活化凝血因子，不会造 成正常血管内凝血（DIC）可以全身应用和局部 应用作用机理作用机理凝血因子凝血因子*注：DIC =栓塞+出血 凝血酶只能局部应用 ，一旦入血将发生严 重的凝血，导致DIC*目前市售的蛇毒血凝酶类止血药，虽然都以蛇毒血凝酶为主要成份，但蛇毒来源和组份有较大差异。商品 名来 源活 性 组 份分子 量氨基酸序 列苏灵国产尖吻蝮 蛇尖吻蝮蛇血凝酶,单一组分的双肽 链29K全序列测 定 立芷 雪巴西矛头蝮 蛇1.巴曲酶，单一肽链42KN末端已知2.FXA，激活F，可序贯激活 F 巴曲 亭巴西矛头蝮 蛇同上42KN末端已知速乐 涓国产蝰蛇1.巴曲酶，单一肽链 不 详不 详2.FA，激活F，可序贯激活 F 邦亭国产白眉蝮 蛇1.类凝血酶35KN末端已知2.类凝血激酶目前市售蛇毒“类凝血酶”产品组份及氨基酸测序结果由上表可知，不同来源的蛇毒血凝酶具 有不同的分子量组份，氨基酸测序也说 明了这一点，如立芷雪中“类凝血酶” 氨基酸N末端序列为： VIGGDECDINEHPFLAFMYY，邦亭“类凝 血酶” 氨基酸N末端序列为： MVIGGDECNINEHRF，速乐涓的氨基酸测 序不详。目前只有国家一类新药尖吻蝮 蛇血凝酶已完成全部氨基酸全序列测定 。蛇毒“类血凝酶”的药理作用研究表明，国产尖吻蝮蛇和国产蝰蛇中“类凝血酶”与巴西矛头蝮蛇中“类凝血酶”药理作用相同，只裂解纤维蛋白原的A肽，产生纤维蛋白单体和其多聚体，可被纤溶系统降解。另研究发现：白眉蛇毒中“类凝血酶”在药理作用上不同于其他种属来源的血凝酶，优先裂解纤维蛋白原B肽，经过一段延滞期后才是纤维蛋白肽A的释放，失去了纤维蛋白肽B 的纤维蛋白，其释放纤维蛋白肽A的速度降低，使形成的凝块更为脆弱。如上表所述，目前国内市售的其它蛇毒血凝 酶制剂中均含有另一活性组份X因子激活物（FXA），FXA的研究目前并不多，但根据FXA的作用机制，它能够激活因子，继而序贯激活凝血酶原和因子，所以不含FXA的制剂会更安全。蛇毒“类凝血酶”纯度蛇毒中成份复杂，含有可影响凝血和纤溶系统 的复杂成份。因此，人被毒蛇咬伤后，能在咬 伤部位迅速止血但继发多脏器出血及DIC现象 ，所以蛇毒血凝酶类止血药中“类凝血酶”纯度 对临床使用安全性十分重要，分离和提纯工艺 一直是瓶颈。第一代蛇毒血凝酶单肽链类止血 药代表是临床广泛使用的立芷雪。其于90年代 初进入我国，凝血酶纯度只在90%。蛇毒“类凝血酶”纯度随着生物制品提纯工艺的发展，特别是我国在此领域已具国际领先优势，纯度更高的蛇毒制剂被开发出来。目前新近上市的国家一类新药尖吻蝮蛇血凝酶，属于第二代双肽链蛇毒血凝酶类止血药，纯度达到了99%以上，组份单一，氨基酸测序清晰。以往蛇毒血凝酶临床不良反应报道大多为速发型过敏反应，偶见神经毒性反应，罕见过度凝血反应。文献表明尖吻蝮蛇血凝酶的IIII期临床研究中，近700人次使用未见一例过敏反应发生，或许这就是单一组份和多组份的差异。卡络磺钠（新安络血）是卡巴克络(安络血)的磺酸钠盐，为肾上腺素的氧化衍生物，因其增强毛细血管对损伤的抵抗力，促进受损毛细血管端回缩而止血。它克服了卡巴克络溶解度小需水杨酸助溶的副作用，可肌注、静注、静滴给药，主要用于毛细血管通透性增加所致鼻出血、视网膜出血、慢性肺出血、咯血等。因同时具有肾上腺素的其它部分药理作用，心脑血管病者（高血压、冠心病、心梗、脑梗史）应慎用。止血敏该药通过促使血小板数目增加、增强其聚集性和粘附性，促进血小板释放凝血活性物质，缩短凝血时间。同时，还可增强毛细血管的抵抗力、降低毛细血管的通透性。静注1h作用达峰，作用维持46小时，但对于原有高凝状态的患者，存在安全隐患，静注有发生休克的报道。口服易吸收，也可肌注、静滴，适用于血小板减少性紫癜、鼻出血、眼底出血、颅内出血等。可与维生素K并用。去氨加压素加压素的衍生物，但对平滑肌作用弱。 高剂量静脉注射，可在30分内提高A型血 友病和血管性血友病病人血中促凝血因 子活性34倍，同时增加血中血管性 血友病抗原因子（vWF:Ag），药效持续 90120分。用于控制或预防某些疾病小 手术出血或药物诱发出血。对F水平在 正常值5%以下的患者、B型血友病和有 F抗体者无效。双乙酰氨乙酸乙二胺（新凝灵）促进血小板释放活性物质，增强血小板的聚集性和粘附性，缩短凝血时间；增强毛细血管抵抗力，降低毛细血管的通透性。对消化道出血、眼鼻出血、外科出血等有一定疗效，但对血小板少和其他凝血因子少引起的出血效果疗效不佳。常见不良反应有头昏、心率减慢、乏力、皮肤麻木、发热感，口干、呕吐、恶心等。大多停药后能消失。氨甲环酸氨甲环酸（AMCA）是目前广泛用于临床的抗纤溶酶药物。主要用于急慢性、局限性或全身性原发性纤维蛋白溶解亢进所致的器官或腺体出血，如肺、肝、胰、肾上腺、甲状腺、前列腺等手术后出血及产后出血、前列腺肥大出血、上消化道出血等（因这些脏器及尿内存有较大量纤溶酶原激活因子）,但对癌症出血、创伤出血及非纤维蛋白溶解引起的出血无效。该药能透过血脑屏障，可进入脑脊液，导致视力模糊、头痛、头晕、疲乏等中枢神经系统症状，偶有药物过量致颅内血栓形成或出血的报道。抗纤溶药物的作用机制决定 ,此类药物不可避免地会带来血栓栓塞的风险。抑肽酶就是这类药物，曾被美国食品药品管理局( FDA )批准用于围手术期出血，但因其严重不良反应而退市。根据世界卫生组织 (WHO )国际药物监测资料库掌握的对 AMCA拟似不良反应的报告，其中 56个涉及深静脉血栓和 (或 )肺栓塞、脑血栓和视网膜栓塞，22个报告涉及脑栓塞 (包括 9 例脑动脉栓塞 )。2003年以前新西兰不良反应监测中心 (CARM ) 共收到 9个涉及 AMCA不良反应的报道，其中 包括一例致命性肺栓塞病人和一例颅骨出血随 后发生静脉窦血栓的病人。还有各案报道， AMCA 治疗凝血障碍性疾病并发深静脉血栓， 治疗月经过多并发脑动脉血栓及治疗胃出血并 发心肌梗死的病例。上述事实告诫我们，在使 用 AMCA 时必须注意个人或家族血栓病史以及 是否存在其他血栓危险因素，对于深静脉血栓 、肺栓塞和脑血栓病人禁用。此外，冠心病使 用AMCA 可能会导致血栓和心肌梗死，避免对 近期心肌梗死、不稳定心绞痛和近期实施经皮 冠状动脉介入治疗的病人使用。主要止血药的适应症和注意事项药药 名应应 用注 意 事 项项蛇毒类类 血凝酶可治疗疗和防止多种原因引 起的出血，主要推荐用于 围围手术术期止血。大中动动脉、大静脉出血，必须须同时时 行外科手术处术处 理；DIC导导致出血时时 慎 用；有血栓病史者禁用凝血酶局部出血或消化道出血严严禁注射；须须与出血创创面直接接触 才起作用；如出现过现过 敏症状应应立即 停药药氨甲环环酸用于脏脏器及腺体在纤纤溶亢 进进状态态 下的出血用量过过大，可促进进血栓形成；对对有 血栓形成倾倾向或有血栓栓塞性病史 者禁用或慎用卡洛磺钠钠毛细细血管通透性增加所致 鼻出血、视视网膜出血咯血 等。大量出血和动动脉出血疗疗效差主要止血药的适应症和注意事项药药 名应应 用注 意 事 项项止血敏血小板减少性紫癜及毛 细细血管性出血，如鼻出 血、眼底出血等毒性低，但静注有发发生休克的报报 道鱼鱼精蛋白 因注射肝素过过量而引起 的出血，以及自发发性出 血如咳血 注射宜缓缓慢 醋酸去氨加 压压素控制或预防某些疾病小 手术出血或药物诱发出 血对F水平在正常值5%以下的患者 、 B型血友病和有F抗体者无效。 婴婴儿及老年患者、有水电电解质质平 衡紊乱及颅颅内压压增高者慎用 双乙酰酰氨 乙酸乙二胺消化道出血、眼鼻出血 、外科 出血对对血小板少和其他凝血因子少引 起的出血 效果疗疗效不佳，不良反应较应较 多常用止血药的药物相互作用药药物相互作用药药物相互作用结结果维维生素K香豆素类类产产生相互拮抗作用大剂剂量水杨杨酸类类、硫糖铝铝、 考来烯烯胺、放线线菌素D等可影响维维生素K疗疗效氨甲环环酸避孕药药或雌激素增加血栓形成危险险 止血敏右旋糖酐酐降低酚磺乙胺的疗疗效氨基己酸联联合注射可引起中毒 卡络络磺钠钠与抗组组胺药药、抗胆碱药药合用可降低卡巴克洛止血效果与抗精神病药药、抗癫痫药癫痫药 共用 可降低合用药药物的疗疗效 鱼鱼精蛋白 胰岛岛素 可延长长胰岛岛素作用 凝血酶原 复合物抗纤纤溶药药（氨甲环环酸）增加发发生血栓并发发症的危险险1是否有血小板数量的显著降低？这也是围手术期出血的重要原因。大量输血浆、输液可造成稀释性血小板减少，长期使用某些对血小板数量和功能有抑制的药物也可造成。血小板数量过低时，创面渗血是不可避免的。由于凝血因子激活需要活化血小板提供的磷脂表面，在这种情况下，使用作用于凝血因子的药物如VitK无效，此时可使用蛇毒血凝酶同时输入浓缩的血小板。使用药物干预机体出血状态，应注意以下几种情况 使用药物干预机体出血状态，应注意以下几种情况 2大量输入4的库存血后，导致机体低温，若不采取预防措施，可使血小板扣押在内脏，外周血中血小板计数降低，止血功能受到抑制，机体复温后可以逆转。使用药物干预机体出血状态，应注意以下几种情况 3病理状态下，细菌内毒素、免疫复合物、肿瘤坏死因子均能刺激血管内皮和单核细胞表达组织因子，从而启动凝血-出血的爆发反应，形成DIC。