茶碱类药物的平喘作用机理及 临床应用进展1茶碱类药物的发展历史1889年Kossel 从茶叶中首次发现茶碱1922年发现了茶碱的支气管舒张作用30年代Trasoff(1933年)，Herrmann(1937年)报道静脉使用茶碱治疗哮喘发作 40年代第二次世界大战期间,药物开发、临床 试验研究甚少，但已在欧美临床应用2茶碱类药物的发展历史50年代 陆续报道茶碱的副作用及死亡病例,国内开始用于治疗哮喘及肺心病 60年代国际间对茶碱治疗哮喘的评价及应用情况的差异较大。 一线？二线？三线？3茶碱类药物的发展历史70年代开展了茶碱血药浓度的检测(有效浓度及副作用的界限)RCT疗法(Round the Clock Therapy)PDE学说：治疗哮喘的药理机理4茶碱类药物的发展历史80 - 90年代PDE 学说的修饰和发展抗炎和免疫调节作用5茶碱的化学结构ORCN CH3 N C CH N-7为其功能基团O C C NNCH36茶碱类药物的种类 形成复盐 -氨茶碱(Aminophylline) 茶碱与乙二胺的复盐,含茶碱77%-83% 恩丙茶碱(Enprofylline) 茶碱3-甲基换成3-丙基 较强的抗炎作用 无拮抗腺苷作用 支气管舒张作用较茶碱强5倍,有效茶碱浓度为3mg/L 对中枢及心血管影响小长效较茶碱安全7茶碱类药物的种类不同基团取代N-7位的衍生物 -二羟丙茶碱(Diprophylline,喘定,甘油茶碱) 二羟丙基 胃刺激性小 口服生物利用度低 心脏兴奋作用弱-多索茶碱(Doxofylline) 1,3二氧环戊基-2-甲基 支气管平滑肌的舒张作用是氨茶碱的10-15倍 镇咳作用较强 对胃肠道、中枢、心血管影响小 1988年意大利上市(Ansimar) 我国1998年上市(枢维新)8茶碱类药物作用的重新评价一、舒张支气管平滑肌二、拮抗气道炎症 抑制炎症介质的释放和活性 抑制炎症细胞的活性三、免疫调节作用四、改善气道粘膜纤毛输送能力五、增加膈肌收缩力，改善通气功能9对茶碱在临床应用的价值需要重新认识！对茶碱在哮喘治疗中的地位需要重新评价！对茶碱的研究应进行更高层次的展望！10一、舒张支气管平滑肌1、通过抑制PDE介导2、为非选择性PDE抑制剂3、体内达到抑制PDE的血浆浓度为10 20mg/L ， 这低于体外的25mg/L，体内存在协同机制114、对PDE亚型的抑制作用尤其对III，V亚型，产生平滑肌舒张( c AMP , c GMP ）对PDE IV 抑制产生抗炎作用12二、抗炎作用血浆浓度为510mg/L时，即可产生实验室和临床上的抗炎作用。13血浆茶碱浓度10 mg/L ，可保护组胺或其他炎性介质诱发的支气管收缩，这 与其直接舒张支气管作用无关，而提示其 抗炎作用。14茶碱类药物的抗炎作用体外 肥大细胞减少介质释放 巨噬细胞减少活性氧化物释放 单核细胞减少细胞因子释放 嗜酸性粒细胞减少MBP、ECP的释放，诱导凋亡 T淋巴细胞减少增殖 减少细胞因子释放 嗜中性粒白细胞减少活性氧化物释放体内 试验动物减轻过敏原引起的迟发相反应(豚鼠) 减轻过敏原及PAF引起的气道高反应性(豚鼠、绵羊) 减轻过敏原及内毒素引起的气道炎症(豚鼠、大鼠) 减轻血浆渗出(豚鼠) 哮喘患者抑制过敏原引起的迟发相反应 增加外周血CD8+细胞 减少气道中的T淋巴细胞 降低IL-4,IL-5血浆浓度 15（一）对炎症细胞、结构细胞的作用抑制多种炎症细胞的激活和介质及细胞因子的释放161、肥大细胞抑制组胺、白三烯的释放172、多形核粒细胞（PMN）抑制其释放氧自由基（ROS）、蛋 白水解酶、LTB4；抑制PMN的激活。18Relationship between STC 9(8): 1672-745实验结果安慰剂组治疗前 后无显著性差异肥大细胞数目两 组均无显著性差异茶碱类血清浓度 10.9mg/LFinnerty-JP etal. Eur-Respir- J，1996 Aug;9(8): 1672-7 46Theophylline induces a reduction in circulating interleukin- 4 and interleukin- 5 in atopic asthmaticsEur Respir J ，1999,13:535847 目的：观察茶碱对哮喘患者血清IL-4和IL-5水平的影响 方法：8例轻度哮喘每日一次服用茶碱150mg 结论：每日应用较低的单一剂量的口服茶碱， 在轻度无症状哮喘患者，可以减少循环血中的 IL-4和IL-5水平。484950（三）茶碱可降低中性粒细胞进入气道；抑制抗原诱发的豚鼠LAR以及炎症伴随的血浆渗透。51.% FEV01020300 15 3060120180240300360 MINUTESchallengeTheophylline i.v. 10.5 - 10.8 mcg/mlPlacebo茶碱对 LAR的作用n = 6Pauwels JACI 1985三、免疫调节作用（一）Th细胞亚群平衡促使Th2转化为Th1：茶碱治疗后外周血IFN产生增加，抑制Th2的增殖。停用后，Th2又恢复。53（二）抑制免疫活性细胞（CD3、CD4、CD8等）由外周血向气道粘膜的转移1、茶碱治疗6周（血浆浓度11mg/L）支气管粘膜活检结果：CD8、IL-4和IL-5阳性细胞（CD4产生）明显低于对照组542、Jaffar （1996）进一步研究表明口服低剂量茶碱（200mg Bid，血浆浓度4.08.3mg/L）, BALF中 CD8、CD4减少。553、Kidney（1995）报告用常规剂量茶碱加皮质激 素吸入6个月后，撤除茶碱，出现外周血CD4、 CD8/HLADR、CD4/CD25 均明显降低， 但支气管粘膜CD4、CD8、CD3、CD25均明显增加，而撤除茶碱前，支气管粘膜与上皮组 织中CD4、CD8均减少。56Theophylline Withdrawal Effect on Airway LymphocytesKidney, AJRCCM 151 : 1995MucosaEpitheliumSTC = 8.60.9 mcg/mlCounts/ .25mm lengthPlac. Theo.Theo.Theo.Theo.Plac.Plac.Plac. CD4+CD8+CD4+CD8+15931593*（三）诱导B细胞程序化凋亡Ment（1995）在一例B型慢性淋巴细胞性 白血病病人的血样本中加入不同浓度茶碱，共 同孵育72小时，发现即使血浆浓度10mg/ml时， 可使60的B细胞程序化凋亡。 c AMP拮抗剂Rp-c AMP可抑制这个作用。58实验设计随机、双盲、安慰剂对照62例病人分为两组BUD 400 g +250 mg or 375mg Theophylline BUD 800 g 治疗期3个月，定期检测病人肺功能并记录病人呼气峰流速，症状 和 Albuterol 应用情况，观察治疗对内源性皮 质醇的影响Evans DJ,etal. The New England Joural of Medicine,1997,337茶碱类药物在哮喘治疗中的应用59结果 两组2激动剂用量、呼气峰流速波动、气道 高反应性、哮喘严重程度减轻均十分显著，无 显著性差异。 高剂量激素组血清皮质醇浓度显著降低，茶碱 低剂量激素组无显著性差异 茶碱血清浓度平均值为8.7 mg/LEvans DJ,etal. The New England Joural of Medicine,1997,337茶碱类药物在哮喘治疗中的应用60结论 对于轻度哮喘和具有持续症状的患者，吸入低剂量BUD加用茶碱与吸入高剂量BUD的治疗作用相似 吸入激素茶碱可以使茶碱血清浓度低于推荐的治 疗范围，并减少激素的副作用 茶碱吸入糖皮质激素可能比单纯增大激素用量更 可取，费 用更低Evans DJ,etal. The New England Joural of Medicine,1997,337茶碱类药物在哮喘治疗中的应用61茶碱类药物在哮喘治疗中的应用小剂量茶碱+糖皮质激素吸入治疗轻中度哮喘 研究者:广州呼吸疾病研究所 分组: 葆乐辉 200mg/d(血浆浓度5.732.39mg/L)+ BDP(300 mg/d) BDP (600mg/d) 对象:轻、中度哮喘患者 疗程:13周 结论:小剂量茶碱口服配合小剂量皮质类固醇的吸入,在治疗轻 -中度支气管哮喘中，可取得与较高剂量皮质类固醇吸入相 当的临床及抗炎效果,并可降低因使用高剂量皮质类固醇产 生的对HPA轴功能及血浆骨钙素的抑制作用62在进行激素治疗的同时加入茶碱 类药物，可以减少哮喘治疗中所使 用资源，包括激素的用量、b2激动剂 的用量及再诊的次数。Richard M S. Annals of Allergy,Asthma & Immunology, 1999，82茶碱类药物在哮喘治疗中的应用63Comparison of high dose inhaled steroids, low dose inhaled steroids plus low dose theophylline, and low dose inhaled steroids alone in chronic asthma in general practiceThorax， 2000,55:83784164目的:低剂量吸入激素+茶碱是否与高剂量吸入激素在 哮喘治疗中等效 方法: 155例症状哮喘患者, 按需使用2激动剂 分组:低剂量吸入激素(BDP200ug,每日2次) (LDS)低剂量吸入激素+低剂量茶碱(每日400mg) (LDT)高剂量吸入激素(BDP500ug) (HDS) 观察期间: 6个月65 结果:130例患者完成研究组间分析:PEF昼夜变异率、症状评分无差异夜间PEF：LDT、LDS、HDS组分别增加22.5、1.9 和8.3l/min恶化次数、副作用方面无差异 结论：三组总体上无差异晚间PEF：组内改善最大者为茶碱治疗组666768CIRCADIAN RHYTHM - PEFRPEFR16000400NORMALASTHMA69DAlonzo, ARRD 142: 1990Time-Related Theo. Responses QD dosing 2.01.00-1.0-2.02:00 - 6:00 am41020420102.01.00-1.0-2.02:00 - 6:00 pmAvg. FEV1 (L)Average Serum Theophylline Concentration (mg/L)r = .29 p = n.s.r = .65 p = .001STC STC70今后茶碱类药物的临床应用趋势一、长效控释剂的广泛应用二、新一类药物的应用(Enprofylline，Doxofylline)三、PDE同功酶抑制剂的开发（III、IV、V型 PDE同功酶抑制剂 Ro201724、SKF96231） 71今后茶碱类药物的临床应用趋势四、更加重视茶碱作为抗哮喘药物兼有抗炎和免疫调节作用五、主张小剂量茶碱口服(血药浓度5-10mg/ml)，并用吸入糖皮质激素治疗哮喘7273