人体及动物生理学人体及动物生理学第四章突触传递和突触活动的调节（一）神经肌肉接头处的兴奋传递 1897年,英国生理学家Sherrington(谢灵顿)通过对 脊髓反射的长期精心观察后,使用“突触” (synapse) 这个术语 ，用以表示两个可兴奋细胞之间的机能联 系部位。 突触可根据其结构特征及信息传递机制分为：化学 性突触和电突触。神经肌肉传递(neuromuscular junction)为化学性 突触。1、N-M接头结构（一 种突触）w 接头前膜w 接头间隙w 接头后膜/终板膜q运动单位: 一个运动神 经元及其軸突所支配的 全部肌纤维构成的功能 单位。v神经肌肉传递是电信号-化学信号-电信号的 复杂转换过程终板电位（EPP: End-plate potential）w终板电位=终板膜上的局部去极化电位v终板电位的特点：1）属于局部反应，非“全或无”式 ；2）电紧张式扩布；3）具有总和效应。v终板电位：乙酰胆碱作用于终板膜而产 生v多方面证据表明ACh是神经-肌肉传递的递质: （1）支配骨骼肌的运动神经元内含有合成ACh的原 料：胆碱、乙酰辅酶A及胆碱乙酰化酶； （2）在靠近肌肉的小动脉内注入少量Ach，可引起 肌肉收缩； （3）微电泳少量Ach至终板膜表面，可在终板区记 录到终板电位； （4）将Ach导入到终板膜内表面或非终板区肌膜不 能产生终板电位； （5）刺激箭毒化的神经-肌肉标本不能引起肌肉收 缩，但灌流液中仍能测到Ach； （6）终板膜上存在乙酰胆碱酯酶AChE，施加该酶 的抑制剂（毒扁豆碱、新斯的明）可使终板电位 显著延长。vCa 2+是神经冲动导致突触前终末释放ACh的偶联 因子 实验研究结果表明：无论是Na+流或K+流，都不是 ACh的释放所绝对必需的，而Ca2+在上述偶联过 程中起了关键性的作用； 当Ca2+进入突触前膜后，激活了钙依赖蛋白激酶 ，使突触囊泡能够向突触前膜移动并导致递质的 释放。 神经冲动传导到突触前终末进而引起ACh释放， 意味着电信号转换成化学信号，同时表明突触前 终末除了有兴奋功能外，尚有分泌功能。 电信号和化学信号(兴奋及分泌)，是两个不同的过 程，其间也一定有一个中介过程联系起来。这个 中介过程称为兴奋-分泌偶联(excitation- secretion coupling)vAch被释放后扩散至终板膜与N型ACh受体结合导 致终板电位产生 N型ACh受体(nAChR)，5个亚单位，亚单位的 作用； Na+内流大于K+外流。 箭毒和尼古丁分别是ACh的受体竞争剂和激动剂 。vACh在终板膜起作用后立即失活并被清除出终板 区清除的途径可能有两种:1）有少量的ACh扩散到终板区外；2）终板区存在使ACh失活的机制： AChE可使ACh迅速水解为胆碱和乙酸而失去活性。 抗胆碱酯酶物质，如毒扁豆碱（依色林eserine）、新斯的 明neostigmine)可使AChE失活。 w去极化阻滞(depolarization block)：经抗胆碱酯酶物质处 理的神经肌肉标本，一次兴奋后，由于ACh未能及时水解 ，终板膜上受体通道始终处于开放状态，终板膜处于持续 去极化状态，电压门控Na+通道不能被重新激活，肌细胞 膜不能产生AP，反而导致传导阻滞。 w有机磷农药也可抑制AChE，可用解磷毒恢复AChE活性.v微终板电位的发现导致“量子释放”理 论的提出： Katz和Fatt在20世纪50年代初首先发现终板 膜上一系列微小的间隙自发放电：振幅为 0.5-1mV的全或无式的去极化,频率平均每秒 一次,但两次放电的时间间隔完全是随机的 ，其波形、时程都与终板电位相似。因此称 为微终板电位(MEPP：miniature end- plate potential)。微终板电位的最重要的特 性，是具有固定的振幅。膜片钳（Patch-clamp）研究：一个Ach分子只能引 起0.3 V的去极化，不可能产产生一个MEPPKatz等于1991年通过膜片钳技术证明：要产生一个0.5-1 mv的MEPP需1000个受体通道 至少需2000个Ach分子考虑到递质被破坏和扩散等其他损失，则需要5,000-10,000个ACh大约 是一个囊泡所含的递质（104左右）。微终板电位成因：由于运动神经元的轴突能不断地合 成ACh并贮存于囊泡，突触前终末内的ACh可能“过 剩”，因此，即使在没有神经冲动到达的时候，也会 不断地有个别囊泡破裂，其中ACh分子逸漏出来作 用于突触后膜。v一个囊泡的递质含量是突触前终末递质释放的 基本单位。Katz和Fatt将这样的一个单位称作 一个量子(quantum),这种释放方式叫作量子释 放(quantum release)神经冲动传导到突触前终末时，差不多同时有 200-300个囊泡同时释放递质至终板膜，引起 终板电位。终板电位由量子单位组成，每一个 单位相当于一个微终板电位。 终板电位扩布至终板膜附近的肌细胞膜，引起 该处肌细胞膜去极化，当去极化达阈电位水平 时，便爆发动作电位，并沿肌细胞膜进行非递 减性传导，最终引起肌细胞收缩。N-M接头处的兴奋传递过程：当神经冲动传到轴突末梢膜Ca2通道开放，膜外Ca2向膜内流动接头前膜内囊泡移动、融合、破裂，囊泡中ACh释放(量子释放)ACh与终板膜上的N2受体结合，受体蛋白分子构型改变终板膜对Na、K (尤其是Na)通透性终板膜去极化终板电位（EPP）EPP电紧张性扩布至附近肌细胞膜去极化达到阈电位爆发肌细胞膜动作电位（二）神经元突触电突触化学突触细胞间隙细胞膜蛋白亚单位v突触的连接形式经典突触分类：轴突-胞体轴突-树突轴突-轴突 按功能分类：兴奋性突触抑制性突触含球形小泡的突触含扁形小泡的突触含致密核心小泡的突触 缝隙连接混合突触交互突触连续突触H 桥粒连接vv突触的活动突触的活动突触后电位 (1) 兴奋性突触后电位： 后膜的膜电位在递质作 用下发生去极化改变, 使该突触后神经元对其 它刺激的兴奋性升高， 这种电位变化称为兴奋 性突触后电位。 EPSP的空间和时间总和P51图4-8( excitatory postsynaptic potential , EPSP )突触前轴突末梢的AP突触小泡中兴奋性递质释放递质与突触后膜受体结合突触后膜离子通道开放Na+(主) K+通透性EPSPNa+内流、 K+外流兴奋性突触后电位(EPSP)Ca2+内流：降低轴浆粘度和消除突触前膜内的负电位去极化(2) 抑制性突触后电位后膜的膜电位在递质作用下发生超极化 改变,使该突触后神经元对刺激产生兴奋 性的能力下降，这种电位变化称为抑制 性突触后电位。( inhibitory postsynaptic potential, IPSP )突触前轴突末梢的AP突触小泡中抑制性递质释放递质与突触后膜受体结合突触后膜离子通道开放Cl-(主) K+通透性IPSPCl-内流、 K+外流抑制性突触后电位(IPSP)Ca2+内流：降低轴浆粘度和消除突触前膜内的负电位超极化v突触活动的调节突触前抑制与易化突触后抑制1.突触前抑制实验A：刺激轴突1时，胞3产生 10mV的EPSP； 实验B：先刺激轴突2，再刺激 轴突1时，胞3产生5mV的EPSP。结构基础:轴2-轴1-胞3串联突触。概念：机制：见下页减少或排除干扰信息的传入，使感觉功能更为精 细。意义:通过改变突触前膜(轴1)电位 使突触后N元兴奋性降低的抑 制称为突触前抑制。刺激轴2轴2兴奋释放递质轴1部分去极化同时刺激轴1轴1产生AP幅度轴1 Ca2+内流量轴1释放递质量胞3EPSP幅度胞3不易总和达到阈电位而兴奋 = 胞3抑制特征：是去极化抑制。2、长时程增强（LTP: Long-term potentiation）短时间内快速重复刺激突触前神经元后，突触后 神经元产生一种快速形成的并持续较长时间(几小 时-数周)的突触后电位。vLTP被认为与学习和记忆的形成有关，并可 能会引起突触结构变化。 An exciting experiment:Dr. Joe Tsien and his students and collaborators at Princeton University通过基 因工程技术改变小鼠NMDA受体结构，使其 结合一个分子Glutamate后能被激活较长时 间，发现小鼠的学习能力提高！长时程抑制(long-term depression, LTD)：与LTP相反（如低频刺激时），说明突触传递的效率有时也会降低。w可能原因：突触受体数减少；受体对递质的敏感度下降-受 体脱敏3.突触后抑制 传入侧支性抑制 协调不同中枢的活动 回返性抑制 使活动及时终止(同步化)(1) 单向传递：突触前N元突触后N元。(2) 中枢延搁：需时0.30.5ms/突触。(3) 突触活动的可塑性：LTP/LTD(4) 对内、外环境变化的敏感性细胞内、外Ca2+浓度变化；受体激动剂（agonist）和拮抗剂（antagonist）缺氧、CO2浓度升高、麻醉剂等(5)易疲劳性：与递质的耗竭有关。vv突触传递的特征：突触传递的特征：与兴奋传导比较与兴奋传导比较v神经递质与调质1.神经递质（neurotransmitter）的标准: 突触前神经元内具有合成神经递质的物质及酶系统，能够 合成该递质。 递质贮存于突触小泡，冲动到达时能释放入突触间隙。 能与突触后膜受体结合发挥特定的生理作用。 突触后膜有能使该递质失活的酶或其它环节（如重摄取） 。 用受体激动剂或阻断剂能加强或阻断递质的作用。（三）神经递质和调质（三）神经递质和调质概念：某些神经肽自轴突末梢释放后，对 效应细胞不起直接的信息传递作用（不引 起EPSP / IPSP），而是控制突触前末梢 的递质释放量或者突触后成分对递质的反 应，起着神经调制物或称神经调质的作用 。 神经调质通过G-protein偶联的第二信使 ，改变神经元代谢过程（包括酶的活动、 基因转录及蛋白质合成等）。2.神经调质(neuromodulator)以前认为：一N元内只存在一种递质=Dales原则。近来认为：一N元内可存在二种或二种以上的递质与调质。免疫荧光双标记或多色荧光标记研究技术3.神经递质/调质共存神经递质和调质的分类分类 家 族 成 员 胆碱类 乙酰胆碱 胺类 多巴胺、NE、5HT、组胺 氨基酸类 谷氨酸、门冬氨酸、 GABA、甘氨酸肽类 下丘脑调节肽、ADH、催产素、阿片肽、脑-肠肽、A、心房钠尿肽等嘌呤类 腺苷、ATP 气体 NO、CO 脂类 PG类vv递质受体递质受体(receptor)(receptor)激动剂(agonist)：与递质类似，能与受体发生特异性结合并产生生物效应。拮抗剂(antagonist)：能与受体发生特异性结合不产生生物效应的化学物质。配 体2.受体与配体结合的特性：特异性、饱和性、 可逆性。1.概念：胆碱能受体(N、M)肾上腺素能受体(、)5-HT受体(7个亚型)谷氨酸受体(NMDA, AMPA, Kainate)GABA受体(GABAA, GABAB)离子通道受体: nAChR(ionotropic R)G蛋白偶联受体:mAChR(metabotropic R)3.分类：分布部位分：生物效应分：结合递质分：突触前受体、突触后受体v主要神经递质及受体(P58,表4-4)递质 受 体 第二信使 拮抗剂 通道效应 受体主要分布ACh所有自主N节神经元的 突触后膜；神经-肌肉接头的运动 终板膜上；大多数副交感神经节后纤维及少数交感节后纤维（引起汗腺分泌和骨骼肌血管舒张的的舒血管纤维）所支配的效应器（心肌、平滑肌）细胞膜上。筒箭毒碱Na+ 和其他 小离子阿托品六烃季铵M2 (心)