HBV DNAHBV DNA高载量患者的抗病毒治疗高载量患者的抗病毒治疗 控制风险，始于强效控制风险，始于强效BAR-SL-0063-130118-140118目录1. 持续抑制病毒复制是达到治疗目标的关键高载量患者疾病进展风险更大 指南推荐使用强效药物抑制病毒复制2. 初始联合治疗为何没有被指南推荐？3.强效低耐药的ETV适用于高载量的人群HBV DNA高载量患者HCC进展风险大台湾一项前瞻性研究，纳入3653例患者，平均随访11.4年 血清HBV DNA水平越高，HCC的发生风险越大1.Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73.HBV DNA高载量患者肝硬化进展风险大1.Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:678-686.随访时间（年）累积肝硬化发生率，%台湾一项前瞻性研究，纳入3582例患者，平均随访时间11年，最终365例发 生 血清HBV DNA水平越高，肝硬化的发生风险越大P0.001指南推荐强效低耐药的药物作为一线用药2012EA SL1.Lok ASF 50:1-36. 2.肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-24 3.Liaw YF, et al. Hepatol Int 2012;6(3):531-561. 4. EASL. J Hepatol. 2012;57:167-185. 持续续抑制病毒复制，是达到慢乙肝最终终治疗疗目标标的关键键 抗病毒作用最强、耐药率最低的药物，如ETV和TDF1 LAM、ADV和LdT不推荐为最佳初始 如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发 生率低的药物22009 AASLD ETV/TDF被列为一线用药，LAM、ADV和LdT为二线用 药32010中国指南 ETV/TDF是强效抗HBV且耐药屏障最高的药物.，因此是 单药一线治疗的信心之选 (A1) 4 2012 APASL2012EASL初始联合治疗未被最新的2012 EASL和APASL指南推荐目录1.持续抑制病毒复制是达到治疗目标的关键2.初始联合治疗为何没有被指南推荐？联合用药无明显协同抑制作用 联合治疗共同耐药突变位点可导致治疗失败 联合治疗安全性未得到长期验证3.强效低耐药的ETV适用于高载量的人群联合用药无明显协同抑制作用核苷类药类药 物IC50(mol/L)倍数LAM0.03881.0ADV0.08131.0LAM+ADVLAM 0.0380 ADV 0.06310.98 0.78IC 50：半抑制浓度，病毒复制抑制50%所需的药物浓度 与单药治疗相比，为了达到相同的HBV抑制程度，联合治疗 所需的药物浓度并未显著减少 因此，LAM+ADV联合治疗对野生株HBV无明显协同作用， 即1+111.刘妍, 徐东平, 等. 解放军医学杂志. 2012;37:437-441. 2.Sung JJ. J Hepatol. 2008;48:728-735. 疗疗效联合治疗与LAM单药治疗52周效果相近数据来自香港研究， 纳入111例HBeAg阳性初治患者，LAM单药组57例， LAM+ADV初始联合组54例 治疗52周时，血清HBV DNA不可测的患者比例相近 基线HBV DNA 8.87 log10 copies/mL#HBV DNA不可测定义为200 copies/mL血清HBV DNA不可测# 的患者比例初始联合治疗 缺乏长期抑制病毒效果的证据 数据来自香港研究， 纳入111例HBeAg阳性初治患者，54例接受LAM+ADV初始联 合治疗104周，基线HBV DNA 8.87 log10 copies/mL HBV DNA不可测定义为200 copies/mL血清HBV DNA不可测 的患者比例1.Sung JJ. J Hepatol. 2008;48:728-735. 疗疗效共同耐药位点可导致治疗失败1.Zoulim F, et al. Journal of Hepatology 2012: S112-S122 2.Gish R, et al. Lancet Infect Dis. 2012;12:341-353.拉米夫定替比夫定恩替卡韦韦阿德福韦酯韦酯替诺诺福韦酯韦酯野生型S SSSSM204I RRISSN236T SSSRIA181T/V RRSRIA181T/V+N236T RRSRRL181M+M204V/I I169TT184S202 M250RRRSSrtA181T/V可导导致约约40%的ADV和5%的LAM治疗疗失败败 因此，应应避免使用具有相同耐药药通路的NAs （例如LAM或LdT联联合ADV）初始联联合治疗疗耐药药联合治疗存在肾脏损害风险治疗过程中血磷水平变化情况*血磷下降可预示肾小管功能受损和钙磷代谢紊乱 临床上曾有报道阿德福韦酯长期治疗导致低血磷性的骨软化症病例治疗过程中肾功能（肾小球滤过率）变化情况肾小球滤过率估计值 (eGFR, mL/s)血磷水平变化情况 (mmol/L)1. Carey I, et al. AASLD 2011, San Francisco, CA. Poster 1396.安全性目录1. 指南为何强调持续抑制病毒复制2.初始联合治疗为何没有被指南推荐？3.强效低耐药的ETV适用于高载量的人群ETV迅速抑制病毒 ETV抑制病毒比例随时间逐渐上升 ETV在阳性高病毒载量患者中5年耐药率为0%ETV快速降病毒： 治疗2周HBV DNA即可降低4 log10copies/mL 数据来自ETV-079 期临床研究，共纳入65例HBeAg阳性慢乙肝初治 患者，随机接受ETV（33例）或ADV（32例）治疗至少12周 ETV组基线HBV DNA10.26 log10 copies/mL1.Leung N, et al. Hepatology. 2009;49:72-79.HBV DNA水平, log10 copies/mL研究天数平均值曲线 （SE ）用阴影表示2周降低4.12 log10copies/mLETV强效降病毒： HBV DNA不可测的患者比例逐年上升血清HBV DNA不可测 的患者比例 ETV：数据来自ETV-901研究，纳入ETV-022研究中146例HBeAg阳性患者， 继续接受ETV 1mg治疗，基线HBV DNA 9.91 log10 copies/mL，HBV DNA 不可测定义为300 copies/mL1. Chang TT, et al. Hepatology. 2010;51:422-430. 在高病毒载量患者中 901研究亚洲人群数据ETV 5年耐药率为0%非头对头比较*数据来自不同的试验，包括不同的人群，采用不同的排除标准及随访终点 YMDD， 累积耐药发生率LAM+ADV：数据来自香港研究，共涉及111例HBeAg阳性初治患者，54例接受LAM+ADV初始联合治疗104周 ETV：数据来自ETV-022-901研究亚洲人群数据，共涉及204例HBeAg阳性初治患者1.Sung JJ. J Hepatol. 2008;48:728-735. 2.Pan CQ, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10:1047-1050.基线HBV DNA 8.87 log10 copies/mL 10.08 log10 copies/mL累计耐药发生率总结 HBV DNA高载量患者疾病进展风险大 国内外权威指南推荐使用ETV，初始联合治疗未被指南推荐 目前初始联合治疗在疗效、耐药、安全性方面无优势 强效低耐药的ETV适用于HBV DNA高载量的人群主办单位：中国继续医学教育杂志社 支持单位：中美上海施贵宝制药有限公司谢谢！主办单位：中国继续医学教育杂志社 支持单位：中美上海施贵宝制药有限公司