2007国际脑卒中急性期 临床试验相关进展评介张苏明 华中科技大学同济医学院 附属同济医院 神经内科 *1同济医院 神经内科 张苏明长期以来急性脑卒中一直是临床试验研究的热点，刚刚过去的 2007年，国际上关于脑卒中急性期治疗的一系列大型临床试验研究已 经发表，公布的结果让人亦忧亦喜 Date2同济医院 神经内科 张苏明忧： SAINT-II（急性缺血性脑卒中NXY治疗试验 ）、DIAS-II（去氨普酶治疗急性缺血性卒中试验）、 FAST（重组人活性凝血因子VII治疗急性出血性脑卒中 试验）试验结果均出人意料、令人失望喜：欧洲治疗急性期大脑中动脉区大面积脑梗塞 的三项去骨瓣减压术试验的系统性评价，显示能够显著降低死亡率，并且未明显增加病人的依赖性 Date3同济医院 神经内科 张苏明关于这些研究的整理分析工作仍在进行之中，现将部分试验的背景及相关结果简要评述介绍如下：Date4同济医院 神经内科 张苏明一新型神经保护剂NXY-059: SAINT-II试验（急性缺血性脑卒中NXY治疗试验II）Date5同济医院 神经内科 张苏明在动物实验中显示自由基 清除剂 NXY-059 一系列 研究能减少梗塞面积能改善功能预后Date6同济医院 神经内科 张苏明急性缺血性脑卒中NXY治疗试验I 自由基 清除剂 NXY-059阳性结果显著降低 急性缺血 性脑卒中 的致残率Date7同济医院 神经内科 张苏明SAINT-II试验在对3306例发病6小时内的缺血性脑卒 中患者进行的随机对照研究中发现：90天时 改良Rankin评分并没有显著改善。以往 结果 提示能减少溶栓 治疗时脑出 血转化的 发生率SAINT-II 的亚组 实验Date8同济医院 神经内科 张苏明SAINT-II 的亚组 实验提示一些针对超急性期脑缺血后，进行抢救性神经保护治疗的临床实际效果非常有限，当在未能及时再通复流的状况下更是如此Date9同济医院 神经内科 张苏明SAINT试验（尽管SAINT-II结果令人失望，但试验本身是严谨的）得出：即使经过精心设计的大规模试验也会受到一些偶然性因素的影响，最初的阳性结果仍然需要 第二次充分有力的研究再次证实之，否则也难以 成立。这一论点事实上 也已经被2007年的其 它急性脑卒中试验的 结果先后所验证。Date10同济医院 神经内科 张苏明二溶栓治疗相关临床试验： DIAS-II 去氨普酶治疗急性缺血性卒中试验Date11同济医院 神经内科 张苏明Thrombolytic Therapy (1 H)Date12同济医院 神经内科 张苏明Thrombolytic Therapy (24 H)Date13同济医院 神经内科 张苏明在过去十年中，溶栓治疗过于僵化和狭 窄的3小时时间窗是限制其广泛应用的最关 键性的因素。近期，扩大时间窗是急性缺血 卒中治疗的最新研究热点。运 用MRI灌注弥散不匹配技术，在 世界范围内许多大型卒中单元 中，开展扩宽时间窗溶栓治疗 的临床试验已日益增多。Date14同济医院 神经内科 张苏明2006年两个 扩宽时间窗 溶栓治疗的 大型观察研 究已经报道支持 该治 疗措 施的 二级 证据提供Date15同济医院 神经内科 张苏明Date16同济医院 神经内科 张苏明Thomalla等汇总比较了在MRI选择 的有大型卒中rtPA试验数据的病人 中6小时内应用静脉rtPA的结果和 有征兆的出血并发症柯尔曼等对3小时内基于 CT接受rtPA溶栓的病人和 3小时或3小时以后基于MRI 接受溶栓的病人进行了比较3小时后基 于MRI的 治疗在安 全性和临 床结果上 都可与3小 时内治疗 相媲美Date17同济医院 神经内科 张苏明DEFUSE试 验招募了一 些病人在发 作后3-6小时 内接受rtPA 溶栓治疗， 治疗前后分 别行MRI 检查只有存在灌 注弥散不匹 配的病人才 能从溶栓与 早期再灌注 中获益，他 人则没有MRI灌注弥 散不匹配 能区分较 晚的 ( 3-6小时） 再灌注对 哪些病人 有益，对 哪些病人 益甚至有害结果发现研究确立Date18同济医院 神经内科 张苏明DIAS试验DEDAS 试验运用MRI不匹配技术选 择在3-9小时的时间窗里 使用新型的纤溶酶原激 活剂：去氨普酶发现：在去氨普酶的最佳剂量 （125ug/kg）下，有MRI不匹配的病人在3-9小时内 应用去氨普酶能 获得更高的再灌注率，且比对照组获得更好的临床效果Date19同济医院 神经内科 张苏明正因为如此，2007年春在欧洲卒中大会上发 表的DIAS-II的III期临床试验结果倍受期待DIAS-II试验对CT或MRI灌注弥散不匹配的病人在3-9小时内分别静脉给予90ug/kg,125ug/kg的Desmoteplase与安慰剂进行比较 意外结果DIAS-II试验结果并未显示有效，与 安慰剂组和90ug/kg组相比，125ug/kg组死亡率相应更高，尽管据调查这些更多的死亡多发生在治疗后很久，且死因明显不是神经系统所致 Date20同济医院 神经内科 张苏明迄今，对这个阴性的结果还无法很好地 得到解释由于 试验缺乏 闭塞部位 及再通的 必要信息已经再通的病人有可能 拖延临床治疗和停用 进一步的神经影像检查是病人以CT灌注为基础 和以MRI为标准之间 所造成的差异Date21同济医院 神经内科 张苏明从这个失败的试验中可以得到一个教训若要在3小时后治疗，必须有证据表明存在 着大范围梗塞以及神经功能损伤，且NIHS 评分大于8分尽管DIAS-II的结果令人失望，但 它也在对病人3小时后溶栓治疗有 效性的选择上更进了一步。我们期 待着另一个安慰剂对照试验 EPITHET试验（平面回波评价溶 栓治疗试验）来进一步探索和核实 这个命题。Date22同济医院 神经内科 张苏明经动脉内溶栓给药从理论上而言似乎是 优于静脉内给药，原因包括药物的局部 扩散更快且全身反应更小。自从PROACT-研究首 先提出动脉内溶栓存在有效性 已经过去近十年，尽管许多研 究中心一直在给那些不适合静 脉内治疗标准的患者使用动脉 内溶栓治疗，但是仍然没有一 个确定性的动脉法优于静脉法 溶栓治疗的试验完成。 Date23同济医院 神经内科 张苏明此项前瞻性随机对照试验的114名患者 都是在发病6小时以内，MCA确定为M1或者 M2段的血管闭塞，给予动脉内尿激酶或者 内科治疗。MELT研究 （大脑中动脉 栓子局部纤维 蛋白溶解酶干 预实验）有助于确信动脉内 给药的方式 是一种可 行的选择Date24同济医院 神经内科 张苏明但这项研究早在日本允许静脉内tPA用 于临床时就已经停止了试验。尽管主要的结局还没 有发现不同，但是在 预设的次要结局评分 良好的病例数显示出 增多，而死亡率和出 血并没有显著差异Date25同济医院 神经内科 张苏明三超急性期脑出血的止血疗法 ： FAST试验Date26同济医院 神经内科 张苏明众所周知颅内脑出血（ICH）是一种最 致命，最难治的卒中形式。FAST是一项旨在明确针对ICH急性期血 肿扩大中rFVIIa所起作用的III期临床试验 。因此，2007年春季 在格拉斯哥召开的欧洲 卒中大会上宣布的FSAT 试验结果也倍受期待。Date27同济医院 神经内科 张苏明之前完成的IIB期阶段的试验已证实使用rFVIIa的三种剂量（40，80，160ug/kg）都表现 出同样的效果。rFVIIa能减少 血肿扩 大约50%能够显 著降低 死亡率 达38%改良 Rankin 评分 更高Date28同济医院 神经内科 张苏明FSAT试验在严格相同的条件下重复进行 了一次，包括排除与纳入的标准，时间窗 （4h以内），临床评估尺度（九十天后的 死亡和mRS评5到6分的重度残疾的发生率） 。剂量是20和80 ug/kg。 但这次，却没有明确表现出有类似 良好临床效果的作用，尽管rFVIIa具 有稍好的止血效果是事实，且其安全 性能也没有大的问题（血栓栓塞事件 的风险是5%），但不同剂量组rFVIIa 对死亡率和mRS评分却没有影响 Date29同济医院 神经内科 张苏明IIb期和III 期试验的矛盾乍看似乎很难以解释，但仔细观察就会发现其中端倪。最大的差异就是FAST试验中268个对照病例比IIB期试验的96名对照病例在三个月时恢复得更好。 由此看来IIB期试验对照组临 床情况明显差，而FAST的对照 组病人则相对更走运一些，两者 都是具有偶然性的事实Date30同济医院 神经内科 张苏明有个事实支持这一观点：FSAT有潜在而重要的随机化不平衡，尤其与基线上的脑室内出血的存在有关（对照组29%，80ug/kg剂量组41%）。 Date31同济医院 神经内科 张苏明另一个重要的误差来源是迟发性的并 发症，比如院内感染，肾衰，心率失常。这些事件在老年患者中更常见，且可能使研究的目标信号（即减少和控制出血量的治疗能否得到较好的生存率和功能恢复）被弱化Date32同济医院 神经内科 张苏明这两个不同阶段试验都显示，在ICH发 作后第三和第四个小时之间，几乎少有活 动性出血发生。3小时后应用 rFVIIa治疗就有 5%的风险会发生 血栓栓塞，而可 能没有什么益处Date33同济医院 神经内科 张苏明但或许从FAST试验得到的最重要的信息就是：若要有效地改善结果，必须对活动性出血患者进行有针对性的止血治疗，将从发作到救治的时间缩短到2.5 小时或更少， 这在未来评估 rFVIIa对ICH 的作用的研究 中将是必要的Date34同济医院 神经内科 张苏明rF止血的作用也许只影响比较适合的年轻人群组，这里似乎还有一系列不确定的因素，人们仍等待着全面的调查结果报告的发表，由此可以充分考虑到所有可能的混杂因素之影响。 Date35同济医院 神经内科 张苏明虽然如此，还不能就完全否定整个FAST 三期临床试验的意义，有人提出深入的科 学化研究仍需进行，尤其对于特定的脑出 血亚组目标人群rFVIIa仍可能将生物学效应转化为临床 益处，但相关深入研究何去何从仍具不确 定性。 年龄75岁，血肿体积 60ml，脑室内出血5ml ，出血时间2小时Date36同济医院 神经内科 张苏明国际STICH 外科治疗和 FAST控制早期 血肿扩大两项 大型脑出血治 疗试验研究 的阴性结果我国目前临床 应用较多的微创 血肿清除技术具 有发展潜力，但 其技术设施需要 进一步完善改进 治疗技术方法 需要进一步 探索优化Date37同济医院 神经内科 张苏明当前依然需要根据血肿大小、部位与时窗调控等因素来设计更为精细分组，更加科学合理的,可能获得国际认同的微创血肿清除技术RCT研究。探索方向： 将止血剂结合与血 肿微创清除术的治 疗组Date38同济医院 神经内科 张苏明基于CT血管造影术后的“斑点征”的比 较来选择具有活动性出血病人是目前正在 评估的另一种有前景的途径。Mayer等研究者认为：除非有更多数据支 持，当前rFVIIa使用的 适应症应该仅限于对 华法令引起的急性颅 内出血患者的急救中 Date39同济医院 神经内科 张苏明FAST试验得出令人沮丧的结果，又迫使人们去关注脑出血干预的其它领域的工作。INTERACT试验 (急性脑卒中 严格降压试验)初步结果证明快速降压到靶目 标140/90mmHg是可行的，可能 控制血肿扩大， 并且耐受性好 Date40同济医院 神经内科 张苏明另外，为了证明严重的预后与脑室内出 血有关，CLEAR试验正在试用局部溶栓 (rtPA)来帮助血凝块溶解以便于引流。迄今的数据有希望 能提供一个显著改善 临床结局的结果，而 且其确定性的试验正 在计划中。Date41同济医院 神经内科 张苏明四去骨瓣减压术： DESTINY，DECIMAL，HAMLET试验Date42同济医院 神经内科 张苏明与恶性大脑中动脉区域大梗死相关的脑 水肿被普遍认为是入住重症监护室的指征 ，并且这类病人具有高死亡率。去骨瓣 减压术 和枕骨 大孔成 型术能