化学原料药的中试放大郁伟文、马玉楠、马磊、孔漫1、中试小型生产模拟试验药品生产申报的一个重要的基础内容 2、进行中试的条件 3、中试要实现的目标 4、中试的研究内容 5、新技术/设备的应用给中试放大赋予新 的内涵 6、小结1、中试小型生产模拟试验 v是从小试验过渡到工业生产必不可少的 重要环节； v是在模型化的生产设备上（设备的设计 要求和操作原理与生产设备相同）：基 本完成由小试工艺向生产操作规程(草案 )的过渡； v确保按操作规程（草案）能始终如一地 生产出预定质量标准的产品/中间体。2、进行中试的条件v产品的合成路线已确定； v小试的工艺考察已完成： v 各部反应的工艺过程及工艺参数已确定（如加 料方式、反应时间、反应温度、压力、终点控制，提 取、分离、结晶、过滤、干燥等）； v 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确 定（晶型、溶残）； v小试的35批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定 ； v必要的材质腐蚀性试验已经完成； v已建立原料、中间体和产品的质量控制方法/质量标准 。成熟的小试是进行中试/生产的最主要的基础 3、中试要实现的目标通过中试制订产品的生产工艺规程（草案） （含每个单元反应与单元操作的岗位操作法及过程控制 细则、产品的流程图、物料衡算及产品的原材料单耗 ）。 v证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在使 用规定原辅料的条件下在模型的生产设备上能生产出 预定质量标准要求的产品，且具有良好的重现性和可 靠性； v产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受 v三废处理的方案及措施能为环保部门所接受； v安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受 ； v提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门所 接受。3.1指导原则（第二稿）对化学原料药的中试放大提出了八项主要任务（1）考核实验室提供的工艺路线在工艺设备、条件、 原材料等方面在中试放大时是否有特殊的要求，是否 适合工业化生产；（2）确定所用起始原料、试剂或有 机溶媒的规格或标准；（3）验证小试工艺是否成熟合 理，主要经济指标是否接近生产要求；（4）进一步考 核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取 得基本稳定的数据；（5）根据中试研究资料制订或修 订中间体和成品的质量标准、分析方法；（6）根据原 材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核 算；（7）提出“三废”的处理方案；（8）提出整个合成路线 的工艺流程，各个单元操作的工艺规程。一般来说， 中试所采用的原料、试剂的规格应与工业化生产时一 致。3.2 FDA于2004年1月公布的关于原料药的 指导原则中对原料药的制造部分要求提供3.2.1流程图：要求写出进行相关试验的详细地址；列出关键的过程控制及控制点等 3.2.2工艺过程和过程控制的描述除了详细的工艺操作方法外，还要包含：每步反应中所使用的起始原料和中间体的质量标准设备类型（含材质）母液套用，试剂、溶媒、辅料、中间体、原料等的回收操作方法3.2.3过程控制：含工艺参数、环境控 制、过程测试、在线试验等4.1、中试阶段的研究内容确定放大系数 考虑因素：制剂规格从g-g 品种大小 预计的市场容量及生产规模 难点： 反应物浓度波动范围极大 ，工艺与设备尚有诸多不确定因素特殊反应的要求 单元反应的放大系数？批对批的放大系数? 中国药典2005版附录（草案）要求“药物制剂如片剂、胶囊剂每批放大试验的规模至少应为10000片（粒）以上”。 经重庆会议的讨论，会议一致认为应根据不同药物的特点可分别采用下述之 一为中试规模的要求以终产品的批量确定：单剂量的10000倍以上 确定各步放大系数 适用于小剂量品种终产品产量达到公斤级 确定各步放大系数 适用于大剂量品 种如头孢类以规模化生产设备的要求来确定： 单元反应器体积不小于20立升，但对步骤长的反应对前面的要求很苛刻，一般不小于50-100倍 4.2、设备材质与形式的选择与确定v按小试验中对各步单元反应及单元操作的内容 物所进行的腐蚀试验和对传热的要求； v选定各单元反应使用的反应釜的材质，如搪玻 璃（氢氟酸、强碱）不锈钢（H2SO4、HCl 酸类）； v反应釜或个单元操作所需的热传导的要求，配 置相应的接口，选择相应的传热、传质、加热 剂或冷却剂的类型； v按放大系数确定相应设备的容量，选定反应釜 和各单元操作的设备如结晶釜的型号。4.3、搅拌器类型及搅拌速度的选择与确定按反应的均相、非均相等反应物料的性质和反应 特点及小试工艺考察中对反应液混合要求的认知， 初步选择搅拌的类型和转速，并通过中试考察搅拌 对反应影响的规律确定搅拌的类型及转速（推进式 、涡轮式、桨式、锚式、框式、螺式）4.4、反应釜传热面积的调整对热敏反应或对升温、降温时间要 求苛刻的反应按中试实际情况，如反应 釜釜体传热面积不能满足工艺要求时， 则需用反应釜内置排管或蛇管的方式来 调整传热面，使其尽可能满足相关工艺 的要求。4.5、精制、结晶、分离、干燥等单元操作设备的选择与确定设备选择和确定的原则是该设备能满足实施工 艺要求，得到的中间体/产品能符合相应的质量标 准。这一部分设备的选型将在收率、晶型、有机 溶媒残留等方面对质量产生较多的影响。按FDA相关指导原则的要求下述的任何变动 都要向FDA备案原料药制备过程中自最后一个中间体以后制造 过程的任何变化可能对原料中的杂质或其物理、化学或生理学 性质有影响的任何变化 4.5.1、晶型凡在质量标准中对晶型有要求的产品， 对中试时产品精制结晶工序的搅拌型号、温 控方式、结晶速率，乃至结晶釜的底部的几 何形状等都应进行研究与验证，以确保中试 产品的晶型与质量标准相一致。确保小试样 品临床样品/中试样品在晶型上的一致性 。4.5.2、结晶水和溶剂化物凡含结晶水或结晶溶媒的化学原料药，对 中试时产品的干燥方式及与干燥相关的工艺参 数进行研究与验证，以确保中试产品所含的结 晶水/结晶溶媒与质量标准相一致。确保小试 样品临床样品/中试样品所含结晶水或结晶 溶媒的一致性。该类原料药在小试验时应对干燥时所采用 的工艺参数进行考察，并提出所含的结晶水或 结晶溶媒会发生变化的相关工艺参数。4.5.3、残留溶媒中试过程中由于中间体/产品的产量比小 试有几十到上百倍的增加，因此对干燥条件 （包括干燥温度、时间、干燥设备内部的温 度均匀性）进行考察是必要的。干燥温度与时间都可以对有关物质（热敏 物质）和溶媒残留产生影响。4.6、验证中试所采用的原料在中试情 况下对产品/中间体质量的影响确定原料的来源、品牌、规格和质量 标准;尤其应注意同一原料不同来源时的质 量一致性。原料名称 规规格生产产厂/ 供应应商质质量标标准质质量控制点 备备注4.7、中试的工艺研究将小试工艺过程及工艺参数在上述条件下投料考察 中试具体的时间与地点（城市、区、街） 确定各步反应对传热和传质的要求和对搅拌的选型：放热反应中的加料方式，加料速度对反应的影响；反应釜的传热面积与传热参数能否满足反应的要求； 加热/冷却载体的类型及要求(蒸汽、热水、冷盐水)；掌握各步反应在中试的各工艺参数下收率、质量的变化规律 。 修订并确定在中试设备条件下各步反应最佳工艺参数的适用范围，必要时修正或调整相关的工艺过程，严密观察在中试情况下(局部过热、反应介质的不均匀性)各操作单元中副反应及有关物质的变化情况。 各步反应后处理单元操作过程如提取、分离、结晶、干燥的设备及要求4.8、中试的工艺验证：3-5批稳定数据v在中试已确定的设备、工艺过程及工艺 参数下进行3-5批中试的稳定性试验，进 一步验证该工艺在所选定设备条件下的 可靠性和重现性。 v最终确定各步反应的工艺控制参数。 v证明该工艺在上述条件下可始终如一地 生产出合乎质量标准和质量特性的产品 。4.8.1、物料衡算对3-5批稳定性试验的数据，每批按 每个单元反应或每个设备体系进行物料 衡算，对物料衡算中出现的不平衡去向 作出合理的说明。物料衡算结果的正确与否将直接关系 到整个工艺设计的可靠程度。输输入物料名称质质量/Kg质质量组组成/%纯纯品量/Kg 原料甲苯1000甲苯99.9999 水0.11 浓浓硫酸1100硫酸98.01078 水2.022 总计总计21002100 输输出磺化液1906.9对对甲苯磺酸78.701500.8 邻邻甲苯磺酸8.83168.4 间间甲苯磺酸8.45161.1 甲苯1.0520.0 硫酸1.8535.2 水1.1221.4 脱水器排水193.1水100193.1 总计总计21002100甲苯磺化过程的物料平衡表4.8.2、原材料消耗定额-产品的原料单耗 及成本对各步中间体/产品进行技术经济指标的计算和 分析，按每步反应的收率及物料衡算表计算出每步 反应的原材料消耗定额产品的原材料消耗定额（公 斤/公斤）（理论量公斤/公斤）。按原材料消耗定 额对中间体/产品工艺水平的高低、耗材的合理性 及存在问题进行评估。原料名称规规格来源单单耗(公斤/公斤产产品)单单价(元/公斤)折价备备注 总计总计元/公斤每公斤产品的原料单耗及成本核算4.8.3、工艺流程图（设备流程图 ） v用示意图的形式来表示生产过程中各物料及设备 的流向、衔接关系定性地表示出由原料变成产品 的工艺路线和程序并图示反应釜的搅拌选型等； v表示各单元反应及单元操作的主要设备、操作条 件和工艺操作参数的基本确定，各设备之间的连 接顺序及所需的载能介质的流向等也都已确定； v设备一览表：岗位名称、设备名称、材质、冷热 、压力搅拌等相关要求。设备容量：中试/生产 。 vFDA要求在流程图中应有过程控制及控制点的表 述。4.8.4、质量可控性的回顾对中试在各个阶段出现的中间体/产品 的有关物质、含量、晶型、溶残等质量波动 的情况进行分析和总结，列出每个单元反应 或单元操作中影响质量状况的关键工艺参数 。设定各单元反应/单元操作的质量控制 点，并按中试的实际情况调整中间体/产品 的质量控制方法/质量标准（草案）。4.8.5、写出每步反应的每个单元操作的工艺操作方法(岗位操作法)含反应方程式、物料配比、投料量、工 艺操作过程、工艺参数的控制范围(加料时 间、升/降温速度、温度、压力、PH) 、反应终点控制方法、后处理方法及收率。并指出关键反应及关键控制点；母液套 用；溶媒及中间体回收使用方法。4.9、副产物的利用、三废排量与三废处理方案根据物料衡算中所列出的输入与输出的物料衡 算表提出： v母液回收或处理的方法、溶媒回收利用的方法; v副产物利用或处理方案； v列出三废排量表，对每个废弃物的去向有个交 待； v提出三废处理方案，尤其对剧毒、易燃、易爆 的废弃物应提出具体的处理方法。4.10、热量衡算/概算按中试所反映的各步反应对加热/冷却的 要求，对关键反应的反应釜或设备在物料衡 算的基础上，按每个主要设备的进出物料量 、反应放/吸热情况进行热量衡算/概算，求 出设备热负荷，尤其是致冷量的要求更应重 视。4.11、安全、防火、防爆及劳动保护v对产品的生产提出安全、防火、防爆的要求 v对相关的劳动保护提出相应的要求与措施。综合上述各条写出该产品生产工艺规程（ 草稿）组织管理生产的基本依据。5、新技术/设备的应用给中试放大赋 予新的内涵5.1全自动实验室化学合成反应器是由计算机控制的实验室全自动合成反 应器可全自动、高精度控制加料和反应、加 热和冷却、搅拌和混合、蒸馏和结晶等 过程可自动记录和测定相关工艺参数的实时 数据5.2全自动实验室反应量热器具有实验室全自动合成反应器的全部功能能提供化学工艺放大和工厂设计必须的热生 成速率、比热、热传递等临界数据可自动测量比热Cp在线测量总热传递系数通过积分计算获得反应热能能使立升规模获得的结果放大至生产条件5.3反应液的在线测试在线反应红外分