瑞格列奈临床应用及研究进展 药代动力学特点 疗效部分 安全性 改善心血管并发症危险因素 剂量与用法药代动力学特点模拟生理性胰岛素分泌 重塑一相胰岛素分泌诺和龙与其他促泌剂对胰岛素分泌模 式改善比较中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期 目的和方法目的：比较不同促泌剂对胰岛素分泌的影响 1 诺和龙0.5mg；2 格列吡嗪速释片5 mg；3 格列吡嗪控释片5 mg 4 格列本脲2. 5 mg 方法： 6名健康对照和10名2型糖尿病患者，HbA1c7.5%, BMI25kg/m2 ；每种药物间隔712天洗脱期 评估胰岛素分泌方法 IVGTT 指标胰岛素分泌曲线下面积(AUC) AUC019 min代表1相分泌；AUC19180 min代表2相分泌 ；AUC0180 min代表分泌总量结果：胰岛素健康对照组糖尿病组结果：与安慰剂比较胰岛素增长对照组AUC增长糖尿病组AUC增长019min19180min0180 min019min19 180min0180 min诺和龙36. 45*35.626.31 *31.76 *15.6218. 38 *格列吡嗪 速释片16. 5052.48 *38. 71 *2.321.91 *18. 94 *格列吡嗪 控释片14. 4339.79 *29. 60 *1.3226.65 *22. 31 *格列本脲3. 9056.31 *35. 93 *1.0237.21 *31. 47 * 与安慰剂比较P40mg/dl的患者数比那格列奈组多22% q早餐前、午餐前和凌晨2点自测血糖，瑞格列奈组明显低于那 格列奈组 q平均瑞格列奈用量为5mg/天, 那格列奈为360mg/天 (那格列奈 的最高剂量)瑞格列奈与那格列奈联合二甲双胍 的疗效比较DIABETES CARE, VOLUME 26, NUMBER 7, JULY 2003 研究目的 在口服药物失效的2型糖尿病患者, 比 较瑞格列奈与磺脲类药物联合夜间NPH胰岛 素的疗效 研究方法 58例患者随机分为瑞格列奈RepNPH 组（n=40）和磺脲类药物SU NPH组（ n=18） 52例患者完成该研究 疗程共16周（调整期4周）比较口服药物失效的2型糖尿病患者使用瑞格列奈与 磺脲类联合夜间NPH胰岛素的疗效Ref: Poster 62, 2003 ADAHbA1c(%)FPG(mmol/L)在口服降糖药失效的2型糖尿病患者，瑞格列奈与夜间NPH胰岛素联合使用疗效优 于磺脲类药物与后者的联合 REP+NPH SU+NPH0-1-2-3-41.00.33.12.8与 基 线 值 变 化 的 比 较研究结果Ref: Poster 62, 2003 ADA 药代动力学特点 疗效部分 安全性 改善心血管并发症危险因素 剂量与用法低血糖的发生德国大型临床研究 仅发生49人次低血糖事件 (1% 的患者) 5名患者需要协助 0.6%为轻度低血糖；0.07%为中度低血糖；0.08% 为重度低血糖 无任何后遗症 害怕发生低血糖的患者数从38%降低至10%International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000诺和龙比磺脲类药物的严重低血糖发生率低2.8倍Meta analysis based on 4 one year comparative, double blind studies* 诺和龙 vs. 磺脲类:p0.0300.511.522.533.54诺和龙 格列苯脲 格列齐特 格列吡嗪 磺脲类 联合用药 *低 血 糖 发 生 率 %Kristensen JS et al. Diabetologia 1999.Eur J Clin Pharmacol (2001) 57:147-152诺和龙 安全性肾功能不全时可安全使用92% 经粪胆途径排出，不加重肾脏负担，无因肾功能不全引起的药物蓄积欧洲药物评审委员会去除了诺和龙 “肾功能不全”的药物禁忌症，使诺和龙成为“肾功能不全”的2型糖尿病患者的首选用药多国诺和龙肾脏研究于3个国家的32个中心进行的瑞格列奈疗效和安全性研究 281名2型糖尿病患者完成了研究，其中肾功能正常151例，不同程度肾功能不全共130例。 既往使用口服降糖药或胰岛素治疗1年以上 给予瑞格列奈治疗，4周剂量调整期，3个月维持期，血糖控制：FPG：4.46.1mmol/LChristoph Hasslacher. Diabetes Care, 2003 (3), 886-891结论：在不同程度肾功能损害的患者，使用瑞格列奈，不显著增加低血糖发生率（其中正常、轻度、中度、重度损害的低血糖发生率统计学上没有显著差异）多国诺和龙肾脏研究-结果低血糖发生率（每周发生的患者）正常轻度损害中度损害重度损害极重度损害Christoph Hasslacher. Diabetes Care, 2003 (3), 886-891正常，肌酐清除率大于80； 轻度损害：肌酐清除率6080； 中度损害：肌酐清除率：4060；重度：2040；极重度：小于20肝功能不全患者可以考虑选用诺和龙对于中重度肝功能慢性肝病导致中重度肝损害时（Child Pugh分级B或C11分，咖啡因清除率0.8ml/min/kg 和肝硬化）不全的患者： 到目前为止,还没有发现诺和龙引起的肝脏损害的报道 诺和龙Cmax 升高, Tmax 变化不显著 药效学及安全性与正常人无显著差异J Clin Pharm 2000; 67 (1): 7-15. 药代动力学特点 疗效部分 安全性 改善心血管并发症危险因素 剂量与用法瑞格列奈对2型糖尿病氧化应激的 作用Tsvetalina Tankova , Dragomir Koev , Lilia Dakovska , Georgi Kirilov Diabetes Research and Clinical Practice 59 (2003) 43-49试验背景目的： 评价瑞格列奈对2型糖尿病胰岛素分泌和氧化应激的作用。 试验设计： 为期2个月的随机、对照、开放试验 患者入组情况：在研究前采用饮食或以稳定剂量的二甲双胍治疗至少6个月 ，HbA1c7-10%，餐后血糖大于8.0mmol/L 分组：健康对照；瑞格列奈（瑞格列奈、瑞格列奈二甲双胍）治疗组；对照 组（饮食治疗、二甲双胍） 剂量调整： 瑞格列奈开始剂量为每次餐前0.5mg，每日3次，于第10天和第1个月结束时 根据血糖控制情况调整。当餐后2小时血糖达不到8.0mmol/L的目标值时则增加剂 量。 Diabetes Research and Clinical Practice 59 (2003) 43-49抗氧化应激指标在两组的变化各项抗氧化应激指标在所有糖尿病患者均较正常对照有显著提高(gH2O2/ml/min )(U/L )Diabetes Research and Clinical Practice 59 (2003) 43-49试验结果瑞格列奈显著增加总血 清抗氧化物含量和血清SOD活性(gH2O2/ml/min )(U/L )瑞格列奈对氧化应激指标具有有益的作用显著改善总血清抗氧化物含量和血 清SOD活性，而通过饮食控制或二甲双胍治疗的对照组变化无显著性，瑞格列萘 治疗组和对照组间差异显著（P0.002）。 Diabetes Research and Clinical Practice 59 (2003) 43-49* P0.05 组内比较*结论 瑞格列奈对氧化应激指标具有有益的作用显 著改善总血清抗氧化物含量和血清SOD活性Diabetes Research and Clinical Practice 59 (2003) 43-49使用诺和龙提高血管反应性研究 既往研究已经证实内皮细胞功能紊乱在糖尿病 患者的死亡中起着重要作用，而餐后高血糖的 过氧化效应可有力地促进动脉粥样硬化的形成 研究目的 评价短效的瑞格列奈及长效的格列本脲对2 型糖尿病患者内皮细胞功能的可能影响 Manzella D. et al. Diabetes Care 2005; 28(2): 366-371.研究设计研究设计 16名接受饮食治疗但血糖控制不佳的2型糖尿病患者 为期4个月的随机、交叉、平行组试验瑞格列奈（1mg，每天2次） 瑞格列奈（1mg，每天2次）8周 8周格列本脲（5mg，每天2次） 格列本脲（5mg，每天2次）监测血样并进行血管反应性试验交叉Manzella D. et al. Diabetes Care 2005; 28(2): 366-371.诺和龙治疗后可改善氧化应激参数 基线P (瑞格列奈 Vs 基线)瑞格列奈P(瑞格列奈 Vs 优降糖)P(瑞格列奈 Vs 优降糖) n161616年龄（岁）64.87.9性别（男/女）9/7TEAC（mmol/l）1.50.20.0012.70.10.0011.80.3TBARS（nmol MDA/ml血浆）0.660.060.0010.360.030.0010.590.02数据以均数标准差表示。 瑞格列奈明显提高血浆抗氧化能力(TEAC), 并相应导致血浆 TBARS浓度降低，而优降糖无此效应 服用瑞格列奈后，餐后2小时血糖水平的改变与血浆TEAC及 TBARS的改变显著相关 Manzella D. et al. Diabetes Care 2005; 28(2): 366-371.诺和龙治疗后的心血管系统特点基线P (瑞格列奈 Vs 基线)瑞格列奈P(瑞格列奈 Vs 优降糖)优降糖 n161616舒张压（mmHg）832NS823NS823收缩压（mmHg）1305NS1304NS1336直径的改变（%）6.410.0018.90.40.0016.80.7血流改变（%）510.0036.31.10.0035.10.9给予l-NMMA后直径改变（%）5.31.4NS6.51.1NS6.71.1给予l-NMMA后血流改变（%）5.51.1NS5.71NS5.71.2 给予TEA后直径的改变（%）6.31.20.037.80.50.046.51.3给予TEA后血流的改变（%）4.810.055.90.50.0550.8数据以均数标准差表示。Manzella D. et al. Diabetes Care 2005; 28(2): 366-371.诺和龙治疗后心血管系统特点总结 瑞格列奈及优降糖不影响收缩或舒张压 服用瑞格列奈（而非优降糖）血管直径及血流 变化量明显增加, 显示上臂血管反应性增高 给予l-NMMA后，瑞格列奈组对血管直径及血 流的变化量均无显著差异 TEA灌注轻微削弱瑞格列奈与血管内皮功能改 善这一有益效应Manzella D. et al. Diabetes Care 2005; 28(2): 366-371.使用诺和龙提高血管反应性 - 结论 使用瑞格列奈对餐后血糖波动的严密控制,可以 提高内皮细胞的功能，降低氧化应激，并进而 减少2型糖尿病患者罹患心血管疾病的风险 使用瑞格列奈后血管直径及血流量随PPG降低 变化显著， 其相关性依赖于TBARS及TEAC的 水平 瑞格列奈的作用主要是通过NO介导的， KCa 通道阻断剂 (TEA) 不能阻断瑞格列奈的扩张血 管及增加血流效应Manzella D. et al. Diabetes Care 2005; 28(2): 366-371.瑞格列奈具有抗氧化应激的作用 在糖尿病兔中的