实施GLP 确保临床用药安全作者：吴秉纯 单位：黑龙江省中医研究院主要内容：o一、GLP含义、目的、适用范围及基本内 容o二、药物安全性评价项目和方法o三、中药新药实施GLP中的几个问题（重 点）一、GLP含义、目的、适用范围、基本内容oGLP含义：药物非临床研究质量管理规范,简称GLP 1、20世纪30年代的“磺胺药事”； 2、19351937年，美国用二硝基酚减肥引起 白内障、骨髓抑制死亡177人； 3、60年代的反应停惨案，引起万名婴儿畸型。 4、日本氯碘喹啉事件，造成千人失明或下肢瘫痪 ； 5、美国妇女用黄体酮保胎，治疗先兆流产，结果 使600多名女婴发生生殖器男性化等。 GLP含义o回顾历史，上述药害事件的发生就是由 于当时没有进行临床前毒理观察评价或 没有进行充分、完善的毒理评价。o药害事件的严重教训，使人们认识到必 需运用严格而科学的方法评价药物的安 全性，为此许多国家制定了GLP。o我国1991年起草GLP，1999年9 月17日发布，10月1日起施行。GLP目的o“为提高药品非临床研究的质量，确保实 验资料的真实性，完整性和可靠性，保 障人民用药安全”国家食品药品监督管理 局，制定本规范（GLP）。o严格控制各种可能影响试验结果的主客 观因素，尽可能减少试验误差，确保受 试药物安全性评价的科学性和可靠性； 使我国新药研究的安全性试验符合国际 公认标准。GLP的适用范围（1）“本规范适用于为申请药品注册而进行 的非临床研究”，主要应用于药品的安全性 试验。1999年国家药监局制定发布中药新药 研究的技术要求指出：“从事新药安全性 研究的实验室应符合GLP的要求，药理研 究也可参照实行”。GLP的适用范围（2）美国FDA规定GLP适用于：食品和色素添加剂 动物饲料添加剂人用和兽用药物 人用医疗器械生物制品和医用电子产品，这些产品的安全性评价研究的各项实验，均需 符合GLP规定。GLP的适用范围（3）为了与国际接轨，我国制定GLP的适用 范围.o从事新药安全性研究的实验o与安全性评价有关的实验o从事中药新药制备工艺、质量标准等的实验 室也应按GLP规定实施。GLP的基本内容 o现行的GLP，共九章，31条，基本内容可 分为硬件和软件两部分。o所谓硬件就是实验室的建设方面实验动物室 仪器设备 研究实验室 实验设施o所谓软件就是对从事安全性研究中心等非临 床研究机构工作人员的素质。符合GLP要求的五个条件严格执行SOP（共14个方面）。 GLP的基本内容建立符合GLP实验室必须遵循GLP基本原则 ：o建立相应的实验设施和配备相应的仪器设备及 维护保养条件；o工作人员需经过专业培训，具备完成所承担研 究工作所需知识结构、工作经验和业务能力等 。o应建立质量保证部门o实验方案需经专门负责人、研究室主任或主办 者签字。GLP的基本内容笔者认为：o从事安全性评价的非临床研究机构，一定要 认真学习国家药监局制定发布GLP，并按其 质量管理规范要求进行工作，这样我国药物 安全性评价完全可以达到国际研究水平。o达不到GLP资格认证的安全性评价实验室， 无法确保提高药品非临床研究质量。二、药物安全性评价项目和方法一般药物安全性评价实验，可分为如项目：o全身用药毒性试验：急性毒性试验 长期毒性试验 o局部给药：刺激性 免疫毒性 溶血性等，o特殊毒性试验：致突变试验 生殖毒性 致癌试验o药物依赖性试验o上述药物安全性评价项目和方法选择主要根 据不同类别新药，不同给药途径和不同药品 作用性质来选择。 o笔者认为凡是其技术指导原则有的，都应按 有关技术指导原则进行，这些指导原则，研 究的技术要求，虽不是法律文件，但具有法 律规定性质。 三、中药新药实施GLP中几个问题。 o（一）受试药品（或称受试药物）来源 o（二）进行毒理学研究受试药物采用制剂 还是其原料药？o（三）受试药品质量稳定问题o（四）建议应统一中药毒性涵义，开展对 中药毒性定级研究，逐步建立中药毒性定 级/分级标准。这几个问题与GLP实施的目的，确保安全 性评价实验资料的真实性、完整性和可靠 性，保障人民用药安全有密切关系， （一）受试药品来源o中药新研究技术要求：“处方固定、制备工艺及质量标本稳定。 ”“供药理与毒理研究用的样品应是经中试 研究的成熟工艺制备的产品” 。o国家毒理学研究指导原则要求：受试药物能充分代表临床试验受试药物 和上市药品，因此受试药物一定采用制 备工艺稳定，符合临床试用质量标准规 定的中试产品。（二）进行毒理学研究受试药物采用制剂还是其原料药？受试药物可采用制剂，也可用原料药（ 提取物），两者各有利弊，按具体情况 而定。用制剂做毒性试验，与临床用药更为相 似，更合理。但由于制剂辅料的添加使 灌胃不便，含药量低，无法浓缩提高含 药量，因而，难于提高给药剂量，为提 高给药剂量，口服固体制剂，可采用提 取物进行试验。进行毒理学研究受试药物采用制剂还是其原料药？通过以往参加国家中药新药审评及参加省对 申报项目原始资料进行审核时，看到了不少 申报单位采用口服固体制剂作为受试药物， 采用最大给药容量、最大浓度进行毒理学研 究。得出结论是：该药高剂量组与空白对照 组比较，无明显差异，未发现毒性反应。上 述结论欠妥，因为所谓高剂量，不是真正高 剂量，仅是由于给药容量，给药浓度限制， 则不能增加剂量。所谓未发现毒性反应结论 不是十分准确的。 （三）受试药品质量稳定问题o如何保证受试药品中所用原料中药材质 量稳定？o如何保证受试药品质量稳定、可控？ o如何保证中药注射剂质量稳定？o关于制定标准操作规程（SOP）问题：保证中药受试药品质量稳定可控，是实施 GLP、保障用药安全的先决条件。如果 供安全性评价的受试药品质量不稳定， 那么即使实验系统完全符合GLP规范要 求，毒性试验项目方法正确，完全按照 SOP操作，所获得试验结果，也不准确 。因受试药品质量不稳定可控，其试验结 果不可能真正反映受试药品安全性。1、如何保证受试药品中所用原料中药材质量稳定？o“为保证中药受试药品/中药新药安全性 有效性和质量可控性，应对原料进行必 要前处理包括鉴定与检验、炮制与加工” 等主要依据法定标准对原料进行鉴定和 检验，检验合格后方可投料。 o药材鉴定内容包括:来源、性状、显微、 理化等，但主要为来源鉴定，确定它们 的正确品种、学名。因为中药品种是保 证中药质量前提，品种不同，质量常产 生差异。o“在完成药材的鉴定和检验之后，应根据处 方对药材的要求以及药材质地，特性不同和 提取方法的需要，对药材进行必要炮制与加 工，即净制、切制、炮制、粉碎等。”炮制具有多方面效果。单就毒性而言，合理 炮制，可以降低药物的毒性，而不合理的炮 制又可能导致药物的毒性增强。 o从源头原料（中药材）抓中药药品质量稳定 工作，从而达到受试药品质量稳定。2、如何保证受试药品质量稳定，可控？ 对受试药品，在保证其原料稳定前提下 ：o确定能保证受试药品质量剂型；o制定科学、合理、先进、可行制备工艺；o制定能确定反映和控制最终产品质量的受试药品质量标准和稳定性指标，以保证受试药品质量的可控性和重现性。（1）要以临床需要，药物性质，用药对象 与剂量等为依据，确定剂型。剂型是影 响药物毒性的因素之一。在相同剂量的 前提下，同一药物在不同剂型中，毒性 强弱存在差异。 （2）制剂工艺也影响药物毒性：同一药物 在不同剂型中，可能因制剂工艺不同其 毒性存在差异， 3、如何保证中药注射剂质量稳定？o近些年来，中药注射剂发生不良反应屡 有报道 ，其不良反应发生，已影响人民 群众用药安全了。o国内专家认为，除了病人个体差异，医 院条件等外，中药注射剂质量与不良反 应有很大关系，国家药监局领导讲“为解 决中药注射剂安全性问题，必须解决注 射剂质量问题”。 o1999年制定中药注射剂研究技术要求 o2000年8月15日国家局印发中药注 射剂指纹图谱研究的技术要求（暂行） 的通知指出：“为了加强中药注射剂的 质量，确保中药注射剂的质量稳定、可 控，在固定中药材品种、产地和采收期 的前提下，要制定中药材有效部位或中 间体、注射剂的指纹图谱。” o不久前，召开的“实施中药注射剂指纹图 谱标准管理及技术要求工作研讨会” ， 国家局（任德权、谢世昌），药典会（ 王志清、钱忠直、林瑞超），北大（果 德安、屠鹏飞），清华（罗国安）等领 导、国家专家参会讲话。o笔者在学习的基础上，结合国家局领导 及有关专家讲话，就如何确保中药注射 剂质量稳定，可控？根据中药注射剂特 点再强调或重复说明3点：（1）保证药材等原料质量稳定，可控。 o中药注射剂所用中药材在确定品种，固 定产地、药用部位、采收期和加工炮制 方法的前提下，制定中药材和制剂的指 纹图谱，目前指纹图谱已成为国际公认 的控制中药/天然药物质量的有效手段。 o处方中的药材固定产地/基地（按中药 材GAP建设，按SOP规范生产、固定 品种，如是多来源的，必须固定一种来 源，保证制定标准稳定的指纹图谱。（2）统一和细化中药注射剂制备工艺， 严格工艺条件，可保证产品质量稳定可控 。 o由于中药材质量尚不能保证其质量，加 之其制剂工艺过程复杂，多样性等，主 要还要依据工艺条件细化，（如提取溶 剂，温度、时间、次数、药材粒度，加 溶剂量，容器设备等）从而使提取、制 备工艺科学、合理而且必须是最佳稳定 工艺。o在制备工艺中，还要增加中间体/半成品 包括指纹图谱在内的完整质量标准。（3）建立能全面地反映出制剂内在质量控制指标的质量标准 。 o如国外银杏叶标准制剂、标准人参制剂其质量 标准中的可控成分的种类数量之多，不仅可全 面反映制剂质量，也为消费者提供可靠的质量 保证。 o世界公认，中药及其复方成分的复杂性是其疗 效物质基础，也是质量评价的重点和难点，在 现有研究手段和条件下，阐明中药的有效成分 则是极为困难，系统分析中药的化学成分 则是可行的。建立全面反应所含成分的指纹 图谱，将更加有效体现中药成分的复杂性，从 而更好地评价中药质量。将有效地表证中药质 量。o为确保中药注射剂的质量稳定、可控、 中药注射剂在确定中药材品种、产地和 采收期前提下，需制定中药材、中间体 、注射剂的指纹图谱。口服固体制剂应参考中药注射剂进行。o从以上所述，不难看出，受试药品药学 研究（制备工艺、质量标准等）与其质 量稳定、可控有密切关系，它关系到评 价受试药品安全性是否真实、可靠。因 此，我认为药学研究实验均需按GLP规 定实施。 5、关于制定标准操作规程（SOP）问题 ：o为评价药品安全性，在实验室条件下， 用实验系统进行的各种毒性试验的非临 床研究实验室等，必需按GLP13个方面 内容，制定标准操作规程（SOP）。应 按国家局制定发布的有关中药毒性实验 研究技术指导原则要求选择实验动物。o中药药理学研究及与安全性评价有关的 药学实验，我认为也应参考GLP，制定 与本实验工作相适应的SOP。（四）建议应统一中药毒性涵义，开展对 中药毒性定级研究，逐步建立中药毒性定 级/分级标准。o为实施GLP，评价药品安全性，要进行 毒性试验，其中急性毒性试验，主要目 的是了解药物单次或短时间内多次给药 后，动物所产生的毒性反应及其严重程 度。o如何了解新药毒性的强度？o如何区分毒性强度大小？o不同毒性药物毒性大小比较指标是什么 ？这些问题系在通过毒性试验来评价中药 受试药品安全性时遇到或需回答问题。1、国内外对化学物质急性毒性分级标准和化学毒物危害程度的分级 ： oWHO1997年颁布了化学物质的急性毒 性分级标准。依据大、小鼠igLD50(mg/kg) 大小，将化学物质毒性分级为：极毒（5000） o我国对职业性化学毒物危害程度颁布了 分级标准（国家标准GB504485），以大鼠（igLD50(mg/kg)为指标，将其分为四级：极度危害（500） 2、我国对中药毒性分级： o名医别录将有毒药物分大毒、有毒、小毒三级