KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/Alzheimer 病Alzheimer 病(Alzheimerdisease，AD) 可译为阿尔茨海默病或阿兹采默病，因首先(1906)由德国的神经病学家兼神经病理学家AloisAlzheimer 所报道而得名。痴呆为该病的主要表现。病理三大特征为;老年斑，神经元维缠结，海马锥体细胞颗粒空泡变性和神经元缺失。发病年龄在 5065 岁之间者又称为早老性痴呆，65 岁以上发病则称为 Alzheimer 型老年性痴呆，两者的临床，病理，生物化学改变相同，实为同一种疾病。65 岁以上的人口中约为 5%患有AD，且患病率随年龄的增加而增高， 85 岁以上的患者可占该年龄组的 1/31/2.约 5%的患者有明确的家族史。痴呆患者中，以 AD 为病因者占半数之多，另有 15%为血管性痴呆，15% 兼有上述两种疾病(混合性痴呆) ，剩余的 20%继发于其他的疾病。不同性质，不同种族均可罹病，无明显差异，也有报道女性患者为男性患者的 23倍。【病因与发病机制】(一) 发病原因Alzheimer 病的病因迄今不明，一般认为 AD 是复杂的异质性疾病，多种因素可能参与致病，如遗传因素、神经递质、免疫因素和环境因素等。1.神经递质 AD 患者海马和新皮质的乙酰胆碱(acetylcholine，Ach)和胆碱乙酰转移酶(ChAT)显著减少，Ach 由KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/ChAT 合成，皮质胆碱能神经元递质功能紊乱被认为是记忆障碍及其他认知功能障碍的原因之一。Meynert 基底核是新皮质胆碱能纤维的主要来源，AD 早期此区胆碱能神经元减少，是 AD 早期损害的主要部位，出现明显持续的 Ach 合成不足;ChAT 减少也与痴呆的严重性、老年斑数量增多及杏仁核和脑皮质神经元纤维缠结的数量有关。但对此观点尚有争议。AD 患者脑内毒蕈碱 M2 受体和烟碱受体显著减少，M1 受体数相对保留，但功能不全，与 G 蛋白第二信使系统结合减少;此外，也累及非胆碱能递质，如 5-羟色胺(serotonin，5-HT)、-氨基丁酸(GABA)减少 50%，生长抑素(somatostatin)、去甲肾上腺素(norepinephrine)及 5-HT 受体、谷氨酸受体、生长抑素受体均减少，但这些改变为原发或继发于神经元减少尚未确定。给予乙酰胆碱前体如胆碱或卵磷脂和降解抑制剂毒扁豆碱，或毒蕈碱拮抗药直接作用于突触后受体，并未见改善。2.遗传素质和基因突变 10%的 AD 患者有明确的家族史，尤其65 岁前发病患者，故家族史是重要的危险因素，有人认为 AD 一级亲属 8090 岁时约 50%发病，风险为无家族史 AD 的 24 倍。早发性常染色体显性异常 AD 相对少见，目前全球仅有 120 个家族携带确定的致病基因，与 FAD 发病有关的基因包括 21 号、14 号、1号和 19 号染色体。迄今发现，FAD 是具有遗传异质性的常染色体显性遗传病。(1)某些家族 21 号染色体上淀粉样蛋白前体(amyloidproteinprecursor，APP)基因突变，已发现早发性 FAD 有几KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/种 APP 基因突变，发病年龄65 岁，极少见。(2)有些家系与 14 号染色体上的跨膜蛋白早老素1(presenilin1，PS1) 基因突变有关，FAD 起病早，与 30%50%的早发性 AD 有关，是 55 岁前发病的 FAD 的主要原因，呈恶性病程。(3)已发现一个德国家系 FAD 与位于 1 号染色体上的跨膜蛋白早老素 2(presenilin2，PS2)基因突变有关，可能是 A142 过量导致 FAD。(4)位于 19 号染色体上的载脂蛋白 E-4(ApoE4) 等位基因多态性存在于正常人群，ApoE4 等位基因可显著增加晚发 FAD 或 60 岁以上散发性 AD 的风险 (表 1);ApoE 有 3 个等位基因：2，3，4，可组成4/4、4/3、4/2、3/3、3/2 和 2/ 2 等基因型，4 增加 AD 的发病风险和使发病年龄提前，2 减少 AD 的发病风险和延迟发病年龄，ApoE4/4 基因型 80 岁后发生 AD 的风险是非 4 基因型的 3 倍，常在 6070 岁发病，以上为统计学结果，不表示必然关系，对这些结果的解释必须谨慎，只能看做敏感因素，ApoE4 不能简单地用于 AD 的诊断。(5)其他蛋白如 2 巨球蛋白及其受体、低密度脂蛋白受体相关蛋白(low-densitylipoproteinreceptorrelatedprotein)基因，也显著增加老年人 AD 的患病风险。3.免疫调节异常免疫系统激活可能是 AD 病理变化的组成部分，如 AD 脑组织 B 淋巴细胞聚集，血清脑反应抗体(brain-KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/reactiveantibodies)、抗 NFT 抗体、人脑 S100 蛋白抗体、-AP 抗体和髓鞘素碱性蛋白(MBP)抗体增高。AD 的 B 细胞池扩大，可能反映神经元变性和神经组织损伤引起的免疫应答。外周血总淋巴细胞、T 细胞和 B 细胞数多在正常范围，许多患者 CD4/CD8 细胞比值增加，提示免疫调节性 T 细胞缺损。AD 患者 IL-1、IL-2 和 IL-6 生成增加，IL-2 的生成与病情严重性有关。AD 患者外周血 MBP 和含脂质蛋白(PLP)反应性 IFN- 分泌性 T 细胞显著高于对照组，CSF 中 MBP 反应性 IFN- 分泌性 T 细胞是外周血的 180 倍，但这种自身应答性T 细胞反应的意义还不清楚。4.环境因素流行病学研究提示，AD 的发生亦受环境因素影响，文化程度低、吸烟、脑外伤和重金属接触史、母亲怀孕时年龄小和一级亲属患 Down 综合征等可增加患病风险;ApoE2 等位基因、长期使用雌激素和非甾体类抗炎药可能对患病有保护作用。年龄是 AD的重要危险因素，60 岁后 AD 患病率每 5 年增长 1 倍，6064 岁患病率约 1%，6569 岁增至约 2%，7074 岁约 4%，7579 岁约8%， 8084 岁约为 16%，85 岁以上约 35%40% ，发病率也有相似增加。AD 患者女性较多，可能与女性寿命较长有关。头颅小含神经元及突触较少，可能是 AD 的危险因素。(二) 发病机制AD 的临床表现反映大脑皮质神经元变化的分布和发展。从患者尸体解剖得到的病理材料肯定只能表现患者的最后期变化。疾病的过程只能以死亡时发现的病理改变为基础，再推论出来。KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/大体上脑有萎缩，重量常少于 1000g，尤以颞、顶及前额区的萎缩最明显。枕叶皮质和初级运动及躯体感觉皮质则无明显萎缩。冠状切面示脑室系统对称性扩大，皮质变薄。组织学上，AD 患者大脑皮质神经元不同程度地减少，星形胶质细胞增生肥大。AD 的最典型改变是神经元纤维缠结(Neurofibriltangles) 、老年斑(Senileplaque)和颗粒空泡变性 (Granulovacuolardegeneration)。神经元纤维缠结在神经元胞质中，可用嗜银染色清楚地显示。这些嗜银纤维最先出现在胞质的树突底部，为粗而弯曲的纤维。以后聚集成团或奇特的三角形和襻形。缠结特别多见于新皮质的锥体细胞，如额叶、颞叶以及海马和杏仁核。电镜检查发现缠结由成对的螺旋形细丝组成。每一神经元细丝宽为100(1=0.1mm，下同)，而螺旋为每隔 800就有一个扭结。研究证明神经元纤维缠结也可见于生理老化脑(非病理性物质) ，计算神经元纤维缠结的数量及其分布，可能有助于 AD 的诊断。葛原茂树对 116 例 50100 岁的患者分为 3 组，计算海马、齿状回和梭状回的神经元纤维缠结的数量。结果发现非痴呆组中 50 岁年龄段患者的海马和齿状回中未发现神经元纤维缠结，6090 岁则见神经元纤维缠结随增龄而增加;梭状回则各年龄段均有几个(10 个/mm2;两组神经元纤维缠结的出现率有显著KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/差异。脑血管病痴呆组与非痴呆组比，各部位的神经元纤维缠结均无显著差异。可见生理老化脑与 AD 脑的本质区别在于前者的神经元纤维缠结只限于海马和齿状回这样的古皮质，而后者在新皮质代表的梭状回中，神经元纤维缠结显著增多，且不受增龄影响。与临床联系，海马对记忆起重要作用，健康老年人可有严重健忘而人格和思维往往保持良好;AD 则不仅有遗忘，思维和判断也明显衰退，且有人格障碍。实验性神经元纤维缠结见于铝或铅中毒，纺锤抑制剂如长春新碱和长春碱、秋水仙素和鬼臼脂中毒，生山黧豆中毒剂如亚胶二丙腈，铜或维生素 E 缺乏，逆行性和继发性变性(Walleriandegeneration)。神经元纤维缠结在如此众多的不同情况中发生，提示神经元纤维缠结可能是神经损伤的非特异性反应。在健康细胞中，神经细丝促进细胞内成分在轴索中转送。当有神经元纤维缠结存在时，此机制被破坏。老年斑为很小区域的组织变性，由沉着的颗粒和残存的神经元突起组成。老年斑呈不规则球形，直径 5150m，可以银深染。老年斑集中在大脑皮质和海马，但也见于纹状体、杏仁核和丘脑。与典型老年斑相似的淀粉样变性斑见于有些家族性 AD 患者的小脑中。典型老年斑有 3 层结构。最外层为变性的神经元突起，中层为肿胀的轴索和树状突，中心为淀粉样变性核心。用电镜观察，老年斑的组成为增厚的轴索、异常的树状突和呈结节状的隆起的异常终端，以及充满增厚神经元纤维的神经元突起，和围绕淀粉样纤维中KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/心区的致密层状体。整个老年斑中突触显著减少。靠近老年斑边缘为肥大的星形细胞，而斑内可见小胶质细胞。在组织化学上，在老年斑内早期有氧化酶活性增加，随后至晚期酶活性和线粒体内含物减少。氧化酶活性局限在老年斑致密层状物中。近代研究表明神经元纤维缠结发展到一定程度，可使神经元变性、破坏，残留下嗜银的螺旋斑块，中间为淀粉样核心，即老年斑。故从局部而言，老年斑是神经元纤维缠结发展到晚期的产物。AD 的第 3 个病理特征是神经元内颗粒空泡变性，由胞质内成簇的空泡组成。这些空泡大至 5m，内含 0.5145m 的颗粒。中央颗粒可用常规的苏木素和伊红法染色。在 AD 中，颗粒空泡变性高度选择性地见于海马的锥体细胞或颞叶内侧。60 岁以上无痴呆的老年人的海马中，颗粒空泡变性的频度及程度也有增加。但无痴呆者极少达到严重程度。除以上描述的神经病理变化外，AD 者脑内还有神经元丧失，皮质紫褐质聚集和星形细胞增生。检查高尔基体发现受累神经元的树状突有进行性分解。水平的树状突分支首先受累，随后为顶部树状突和胞体的改变。核和核仁的体积、神经元内的 RNA 含量和蛋白质合成减少。神经元进行性丧失反映脑组织中神经节苷脂含量减少。白质内有轻度胶质增生，且白质内脑苷脂也相应减少。AD 不是弥漫性病。从神经影像学研究发现，与临床早期症状有关的海马、颞顶联合皮质和前额皮质显示或局部血流减少，或局部代谢下降，或局部体积减小。早期表现慢性进行性失语者，尸检KKME-专业医学搜索引擎 http:/www.kkme.net/证明后部皮质萎缩。组织学研究发现有特殊分布的变化。颗粒空泡变性几乎无例外地发生在海马。神经元纤维缠结和老年斑也选择性地累及皮质。这些变化在颞顶枕联合区最严重，且主要