生物制剂与冷链管理主要内容F生物制剂的使用安全与风险 生物制剂和生物类生物的特殊性 风险管理体系 生物制剂的运输与保存 生物制剂冷链管理生物制剂前景1982年，世界上第一个生物制剂-重组人胰岛素至今已有250余种生物制剂被批准用于临床20世纪90年代，美国FDA批准上市的370种新药中49种（ 13%）为生物制剂20032006年，美国及欧洲的生物制剂占所有化学制剂的比 例分别为24%和22%20012006年，美国生物制剂的销售量每年上涨20%Nat Biotechnol, 2007,25(10):1097-2011生物制剂生物制剂：抗 体、酶、激素或 其它生物来源生 产 / 提取的制剂。随着生物制剂的新药报批及销售比例的增 加，生物制剂的使用安全性及质量管理的改进 也备受重视。生物制剂的分类 疫苗等预防类生物制剂：细菌类疫苗、病毒类疫 苗、类毒素和联合疫苗。 抗毒素及免疫血清：由特定抗原免疫动物所得血浆 制成的抗毒素或免疫血清，如破伤风抗毒素、抗狂 犬病血清等，用于治疗或被动免疫预防。 血液制剂：如人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血 因子（天然或重组的）、红细胞浓缩物等。 细胞因子及重组产品: 如干扰素()、白 细胞介素()、集落刺激因子()、红细胞生 成素()等 诊断制剂：包括体内诊断制品和体外诊断制剂。生物制剂的安全性-美国和欧盟p自1995年以来，美国和欧盟批准上市的生物制剂中约有1/4在 10年内受到至少一起与安全性有关的监管决策的调整，约11% 的产品接到过“黑盒子”警告（black box warnings）说明。p美国和欧盟对1995-2008年间上市的174种生物制剂的41种( 占 23.6 % )作出了82 项与药品安全性有关的监管调整。p做出某种与安全性有关的调整性行动的平均时间为3.7年，其 中70.7%的与安全性相关的调整性行动是在生物制剂批准之后 的5年内做出的。 JAMA,2008,300(16):1887-96我国的生物制剂质量事件 免疫球蛋白 江西博雅（2008） 6例患者死亡 免疫球蛋白 广州佰易（2007） 患者感染丙肝 疫苗 山西疾控（2010） 近百名儿童或死或残提高风险预测，加强质量管理刻不容缓！生物制剂的风险贯穿整个药物的研究开发和流通使用过程GSP主要内容 生物制剂的使用安全与风险F生物制剂和生物类生物的特殊性 风险管理体系 生物制剂的运输与保存 生物制剂冷链管理生物制剂的特殊性 生物制剂结构复杂，生产过程工艺要求高，储存条 件苛刻； 生物制剂来源于各种生物体内，具有免疫原性，直 接关系到用药安全，潜在威胁较大； 生物制剂潜在的感染风险； 生物类似物与原研生物制剂之间存在差别，其药 效、药动学特征及毒性可发生很大改变，与化学药 品的仿制品情况不同。生物制剂结构的复杂性J Endocrinol Invest. 2008, 31: 479-488. 生物制剂：不能精确复制 拥有蛋白质独特的多维结构复 杂的作用方式目前无法准确复制 作为生物制剂，即使分子式相同 ，且通过相同的细胞或微生物生 产，也可能导致不同的疗效和安 全性传统化学药物：容易精确复制 拥有精确的化学分子式和 分子结构化学药：阿司匹林 分子量：180道尔顿生物药：人胰岛素 分子量：5808道尔顿生物制剂结构的复杂 性大小：生物制剂分子量通常是化学小分子的1001000倍结构：为了达到特定的生物活性，蛋白质必须三维折叠形成准确的 二级、三级和四级结构结构-功能关系：对于蛋白质而言，结构与功能之间的关系是不清楚 的，或至少是不完全清楚的稳定性：蛋白质是非常不稳定的分子微观不一致性：蛋白质的结构并非只由编码的DNA序列决定，还会 受其生产的细胞和生产过程的影响生物制剂生产过程复杂，容易出 现变量Biodrugs 2007; 21 (6): 351-356.Kidney Blood Press Res 2007;30:267272.在生物制剂的生产过程中，大约需要经历250步工艺和大约 2000项测试相对化学制剂，生物制剂如此复杂的生产步骤导致生物药仿制厂家很难完全复制全套生产过程蛋白质对生产条件非常敏感，生产过程中 的任何细微变异都会影响药品的功能 蛋白质本身非常不稳定 蛋白质结构中非共价键的稳定性很容 易被外力因素（如摇动、温度等）破坏 加热、延长保存、有机溶剂、氧气、 pH改变及其他多种因素都可引起蛋白 质结构改变任何小的变异（如温度、细胞培养条件 的任何细微变化）都可能会影响： 效能（例如生物活性） 选择性 药代动力学 免疫原性生物制剂的储存条件苛刻 大部分生物制剂储存流通要求：28。 如：血清、菌苗、类毒素、球蛋白、白蛋白 等疫苗冻结后会变性。u任何运输和储存条件的细 微变化都可能会影响生物 制剂的特性及安全性。结构差异造成的影响 即使是非常小的结构差异，也可能对生物制剂 的临床特性产生显著的影响 例如：对于糖基化蛋白，糖基化模式的差异可 能会显著影响受体结合，蛋白-蛋白间作用，药 物活性成份的药代动力学 所有由结构的差异所造成的影响中，最受关注 的是免疫原性（immunogenicity）问题p免疫原性：人体在 使用生物制剂后产生 的抗体反应p免疫原性是生物技 术制剂特有的安全性 问题p所有生物制剂都存 在诱导抗体反应的潜 能p生物制剂的免疫原 性并不能在临床前试 验和非人体试验中被 完全预测免疫原性：生物制剂最重要的安全问题Kidney Blood Press Res 2007;30:267272.免疫原性的潜在危害-疗效疗效降低（可通过剂量增加来克服）23免 疫 原 性外源序 列或抗 原表位中和 抗体丧失生物活性 抑制所有同类产品的疗效Kidney Blood Press Res 2007;30:267272.Clin J Am Soc Nephrol, 2008, 3: 174178.免疫原性的潜在危害-安全 性速发型过敏反应23免 疫 原 性诱导抗 体产生中和 抗体Kidney Blood Press Res 2007;30:267272.Clin J Am Soc Nephrol, 2008, 3: 174178.全身免疫反应（过敏反应、血清疾病）免疫原性的潜在危害-严重过敏 反应实例23免 疫 原 性巨核细胞来源的生长因子，其诱导产生的抗 体中和了内源的血小板生成素，从而引发严 重的血小板减少症促红细胞生成素，其上市后由于剂型调整导 致了致命的单纯红细胞再生障碍（PRCA）的爆发Blood,2002:2599-2606; New Engl J Med, 2002:469-475免疫原性产生的机制长期治疗后缓慢发生机制尚未完全明确可能由杂质或聚合物引起如果没有临床研究和长期监 控，不可能预测免疫原性免疫原性 产生的可 能机制对抗原反应（经典的疫苗反应 ）打破免疫耐受打破B细胞耐受（通常直接攻击自 身抗原）长期治疗后缓慢发生机制尚未完全明确可能由杂质或聚合物引起如果没有临床研究和长期监 控，不可能预测免疫原性多种因素均可影响免疫原性人类细菌序列变异糖基化污染物和杂质 （来自最初生产过程 或下游处理过程）免疫原性剂型给药途径剂量疗程长短分析技术患者特征未知因素Schellekens H. Nat Rev Drug Discov, 2002,1: 457-462.产品相关性和患者相关性因素对免疫原性的影响潜在的感染风险u 美国一项大型多中心观察性研究“生物制剂治疗的安全性 评估（SABER）”下调了TNF抑制剂所致严重感染风险（ JAMA 2011;306:2331-9）u 英国风湿病学会登记库（Arthritis Rheum. 2006;54:2368 -76）、日本前瞻性登记库（J. Rheumatol. 2011;38:1258-64 ）、北美风湿病研究者协会（CORONNA）登记库（Ann. Rheum Dis. 2010;69:380-6）、德国RABBIT登记库（Ann. Rheum Dis. 2011;70:1914-20）:生物制剂TNF药物治疗的 RA患者发生严重感染的风险增加生物类似物的安全性生物类似物 (biosimilar ）在原研生物制剂保护期过后，参考现有的生物 制剂并按照市场授权法规，需要单独申请许可 的一类生物药品制剂，即非专利生物制剂“生物类似物与原研产品差异” u 差异的表现可能是一个长期的过程。u 在安全性和疗效方面，需要提供生物类似物的临床实验数 据，证实其与原研生物制剂有相似的疗效和安全性特别是免疫 原性。生物类似物与原研生物药存在多方面差别以欧洲重组人促红细胞生成素的质量规范为标准，对来自巴西、韩 国、印度等13个国家的31种重组人促红细胞生成素的生物仿制品进行 分析检验1. Singh AK. Gaps in the quality and potential safety of biosimilar epoetins in the developing world: an international survey (Abstract THPO972). Paper presented at the American Society of Nephrology Renal Week 2006; Nov 16, 2006; San Diego. 医生和患者不能把生物类似物等同于和原研生物药疗效、安全性相同的药物使用 生物类似物需要对药效和安全性更严格的监控拉响生物类似物警报 在中国，有关生物类似物审批和监管的法律还没有发布，就已经有生物类似物上市供患者使用了 只能通过后续的药物警戒系统和风险管理体系来监管患者使用时的安全性和有效性，弥补法律的缺憾中国医院院长（2012）主要内容 生物制剂的使用安全与风险 生物制剂和生物类生物的特殊性F风险管理体系 生物制剂的运输与保存 生物制剂冷链管理风险管理体系完善生物制剂及生物类似物相应的法规与审批程序u欧盟EMEA首先于2005年颁布了生物类似物指南。u指南规定：生产厂商必须能够证明生物类似物或改 进工艺的产品与参比品（已上市的原研药）在质量、 疗效与安全性上的可比性风险管理体系u 2010年4月，WHO发布了生物类似物指南，用于指导各成员国的生物类似物评估。u 一般原则：化学仿制药的申请步骤并不适用于研发、评估和审批生物类似物；u 生物类似物需通过可比性研究显示在质量、非临床、临床疗效和临床安全性方面和原研生物制剂的相似 性欧洲和澳大利亚药品管理当局 EMEA 和 AU:免疫原性是卫生当局对生物制剂及其审批的重 点例如，重组胰岛素p重组胰岛素通过皮下或静脉给药.需要评估其产品/杂质生成特异 性抗体的可能性。p患者可能的相关免疫应答危险因素目前尚不清楚p重组胰岛素生物类似物需要12个月的免疫原性数据才能进行注册| 世界卫生组织 WHO : 针对重组胰岛素生物类似物需要 至少6个月的免疫原性评估 |其他国家 对生物类似物的规章制度胰岛素生物类似物需要对免疫原性进行评估甘精胰岛素生物类似物因无法提供免疫原性数 据被撤回申请案例1. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos INVIMA, Ministerio de la Proteccion Social, Republica de Colombia. http:/www.INVIMA.gov.co Bogota Colombia A.A. 20896免疫原免疫原 性数据性数据上市申请 被退回一种甘精 胰岛素生 物类似物2009