治疗药物监测(Therapeutic Drug Monitoring, TDM) 和目标浓度干预(Target Concentration Intervention, TCI)焦正 复旦大学附属华山医院 zjiaofudan.edu.cn内容简介TDM和TCI的比较 治疗浓度范围（治疗窗）和目标浓度 目标效应和目标浓度 变异（个体化给药的原因） 变异及其来源 贝叶斯预测 (Bayesian forecasting) 应用实例 应用软件介绍Nick Holford. Br J Clin Pharmacol 1999 48 s1 9-13内容简介TDM和TCI的比较 治疗浓度范围（治疗窗）和目标浓度 目标效应和目标浓度 变异（个体化给药的原因） 变异及其来源 贝叶斯预测 (Bayesian forecasting) 应用实例 应用软件介绍Nick Holford. Br J Clin Pharmacol 1999 48 s1 9-13治疗药物监测(TDM) 发展和定义 起源于上世纪60年代：茶碱、苯妥英 结合色谱分析技术和药动学原理设计给药方案 TDM 测浓度 有效治疗浓度（或治疗窗） 局限于经验性选择地浓度范围 参考浓度范围 未考虑药物的效应TDM有效治疗浓度 571例地高辛血药浓度与疗效关系表血浓 (ng/ml) 满 意 欠 佳 中 毒 2.0 16(4.6%) 23(12.6%) 30(78.9%) 目标浓度干预 (TCI) 综合 药物动力学和药效动力学 利用所有 的病患个体的相关信息 生理、病理和疾病进程 解释观察到的浓度和效果 提供了一种治疗策略（方法） 可采用类似的研究方法进行评估PK/PD和疾病进程 目标效应可随疾病的状态而变化S(t) = S0 +Nat. Hx. + Plac + Active 疾病状态 S(t) S0： 疾病基线状态 Nat. Hx. 自然历史 Plac: 安慰剂效应 Active:实际治疗效应他克林治疗阿尔茨海默疾病自然进程总效应= 疾病进程+安慰剂+药物安慰剂效应他克林作用Holford NHG. The population approach: Measuring and managing variability in response, concentration and dose. Brussels: COST BI European Commission; 1997, 97-104治疗浓度范围和目标浓度治疗浓度范围 为确定给药剂量，引入了不确定性 未提供选择剂量的指导 在治疗浓度范围内的所有浓度都是相等的 目标浓度 应用药动学原理可直接计算达到某一浓度所需的剂量目标浓度剂量计算模型初始峰浓度负荷剂量 = 目标浓度 x Vd平均稳态浓度维持剂量 = 目标浓度 x CL x 给药间隔目标效应 What do we know?药物目标 效果EmaxEC50氨基糖甙类治愈?环孢素预防排异?苯妥英预防癫痫发作?地高辛控制房颤?茶碱正常PEFR344 L/min11 mg/L茶碱的Emax：映了相对于基线的最大改善程度 PEFR = baseline + Emax PEFR: 呼气峰流速值目标效应 How can we find out? 效应 连续变量: PEFR (呼气峰流速值) 分类变量: 感染治愈与否，是否预防器官排斥 发生频率：癫痫发作频率 生物标志物（描述药物的临床药理作用） 定量药理研究方法 群体PK/PD-疾病进程 阐明浓度-效应的关系目标浓度 What do we know?药物目标浓度清除率表观分布体积氨基糖甙类Peak 8 mg/L;Css 3 mg/L6 L/h18 L环孢素150 ng/mL17 L/h245 L苯妥英10 mg/LVmax=415 mg/d; Km=4 mg/L45 L地高辛2 ng/mL9 L/h500 L茶碱*10 mg/L3 L/h35 L一项前瞻性研究表明，茶碱浓度为 10mg/L 相对于 20mg/L，PEFR (呼 气峰流速值) 显著改善，恶心和呕吐发生率显著下降 上述药动学参数是体重70Kg的成年人TCI的一般过程目标效应目标浓度给药方案观察和修正PD 原理PK 原理范例：茶碱徐某，男，70kg, 目标效应（TE）： PEFR 增加 200 L/min茶碱的PK，PD参数：Emax=344L/min, EC50=11mg/L目标浓度 How can we find out?药动参数 清除率CL和表观分布容积 Vd目标浓度剂量计算模型初始峰浓度负荷剂量 = 目标浓度 x Vd (35L)平均稳态浓度维持剂量 = 目标浓度 x CL (2.8L/h) x 给药间隔负荷剂量 = 15 mg/L x 35L = 525 mg 维持剂量 = 15 mg/L x 2.8L/h x 12 h 500 mg内容简介TDM和TCI的比较 治疗浓度范围（治疗窗）和目标浓度 目标效应和目标浓度 变异（个体化给药的原因） 变异及其来源 贝叶斯预测 (Bayesian forecasting) 应用实例 应用软件介绍Nick Holford. Br J Clin Pharmacol 1999 48 s1 9-13变异个体间变异和个体内变异变异的种类群体变异 (PPV) 0.25 (50%) 个体间变异 (BSV) 0.16 (25%) 不同个体的系统差异 个体内变异 (WSV) 0.09 (30%) 个体内的随机变异PPV = BSV + WSV (50%)2 = (40%) 2 + (30%) 2变异 固定效应和个体间变异药物浓度 肌酐清除率时间主要经肾脏清除的药物（如氨基糖甙类抗生素）个体间 变异药物清除率 变异和 TCI 可接受的变异 PPV TCI 不必要 可接受的变异 18mg/Kg)0.855 (如年龄 65) V/F = 1.28 体重Ka = 1.2 其他因素 性别、制剂、合并用药（托吡酯、氯硝西泮）CL/F=0.102 (日剂量)0.197(体重/60)0.6961.36（如合用卡马西平）1.25 (如合用苯妥英) 1.11 (如合用苯巴比妥) V/F = 8.32(体重/60)Ka = 1.9 其他因素 性别、制剂、合并用药（托吡酯、氯硝西泮）丙戊酸PPK模型模型预测性能检验IDDrugPE%20% CBZ20%(4) VPA15%(3)林玮玮等. 福建医科大学附属第一医院卡马西平病例 (1) 吴某某，女，29岁，体重56Kg 原服用奥卡西平早 0.6g、晚0.3g，丙戊酸 0.2g t.i.d 近一个月每日都有发作 ，最多一日四次以上， 该患者病史中卡马西平治疗效果较好 曾服用得理多 0.2g t.i.d， 白细胞下降到 2.8109，停用 医生要求估算最低有效剂量 卡马西平 4 mg/L 丙戊酸的 50 mg/L林玮玮等. 福建医科大学附属第一医院卡马西平病例 (2) 结合病人作息时间, 拟定的服药时间为 早8:30, 午15:30, 晚21:30计算常用剂量下的稳态谷浓度 VPA 100mg, 200mg, 500 mg t.i.d. CBZ 100mg, 150mg, 400 mg t.i.d.选择达到预期目标浓度的给药方案林玮玮. 福建医科大学附属第一医院卡马西平病例 (3) 经计算，推荐方案为 丙戊酸 0.3g tid 52.16g/m 得理多100 mg tid 4.74g/ml 服药3个月后，早上 9:30采血 丙戊酸钠 56 g/ml，偏差 6.9% 卡马西平 5.1 g/ml，偏差 7.1 % 3个月来发作逐渐减少，3月无发作 白细胞检查都正常， 5.67109林玮玮. 福建医科大学附属第一医院内容简介TDM和TCI的比较 治疗浓度范围（治疗窗）和目标浓度 目标效应和目标浓度 变异（个体化给药的原因） 变异及其来源 贝叶斯预测 (Bayesian forecasting) 应用实例 应用软件介绍Nick Holford. Br J Clin Pharmacol 1999 48 s1 9-13免费软件JPKD http:/pkpd.kmu.edu.tw/jpkd/ Kaoshiung Medical University, Taiwan TCI Works http:/www.tciworks.info/index.html Univ of Queensland and Univ of Otago 他克莫司（FK506） www.poppk-beijing.org/ 北京大学药学院谢 谢 !