我国抗生素新制剂发展趋势我国抗生素新制剂发展趋势2002 年全球抗生素销售额为 260 亿美元，随着各国卫生预防事业的发展，该市正以 2.4%的年增长率增长，预测至 2009 年接近 310 亿美元。推动此市场的因素是人口老龄化、世界传染病率上升、免疫妥协患者增多（主要是 HIV 患者，需长期使用抗生素治疗）和细菌的耐药性增加。该市增长的其它因素还有：一些畅销药品专利到期和通用名药品的市场激烈竞争。我国抗感染药年销售额超过 200 亿元人民币，已连续多年销售额排名第一，约占全国药品总销售额的 30%，全国生产各种抗生素制剂的企业达 1000 多家，产品竞争也异常激烈。关注国外抗生素新制剂发展动向，有助于促进国内新产品的研发和企业在市场竞争力方面的提高。抗生素制剂的发展趋势是提高疗效、方便用药、减少服用次数和单剂用药。最近国外新上市的抗生素新制剂有口服控释制剂、咀嚼片、口服分散片、小儿口服混悬剂、口服复方制剂、外用泡沫剂、阴道乳膏、眼用乳剂、复方眼用混悬剂和复方滴耳液等。1 口服制剂1.1 控释制剂抗生素口服控释制剂发展趋势是一日 1 次和有的抗生素单剂使用，藉此方便患者服药、提高疗效和减少细菌耐药性。1.1.1 一日 1 次的头孢氨苄控释片印度卢频（Lupin）公司在国内上市了一日 1 次的头孢氨苄口服控释片（商品名：Ceff-ER 750mg），用于治疗呼吸道、尿路、皮肤和软组织感染。它是卢频公司的头孢类药物中的首个新释药系统制剂，该公司称在服务方便方面是目前一日 3 次普通制剂的一个“大飞跃”。1.1.2 一日 1 次的环丙沙星控释片拜耳制药公司一日 1 次的环丙沙星控释片（商品名：Cipro XR），用于治疗并发性尿路感染和急性非并发性肾盂肾炎或肾脏感染。新制剂可一日 1 次 1000mg，用于 714 日。Cipro XR 一日 1 次给药可改善患者的顺应性，有助于减少尿路感染的复发和耐药性感染。Cipro XR 系一特制片剂，仅一日 1 次即可杀灭造成尿路感染的某些细菌。活性成分环丙沙星储于双层骨架型片剂内，以两种不同的释药机制释药。第一层快速释出环丙沙星，迅速分布于血清和组织；第二层缓释出环丙沙星，维持 24 小时内尿中所需的治疗药物浓度。1.1.3 单剂阿齐霉素口服控释混悬剂辉瑞公司的单剂阿齐霉素口服控释混悬剂（商品名：Zmax），用于治疗成人轻至中度急性细菌性鼻窦炎和社区感染的肺炎。本品采用微球制备技术制成，治疗时完全释出阿齐霉素 2g。给药后最初 24 小时，药物进入组织的量是阿齐霉素普通速释制剂的 3 倍。Zmax 创新的微球制备技术使药物在小肠释出而不是胃部，可减少药物的不良反应。此外，药物对组织的渗透性大，半衰期长使得在整个治疗过程可以仅一次给药。由此，改善顺应性并使抗生素产生需药性的可能减至最小程度。1.2 咀嚼片兰巴克斯制药（Ranbaxy Pharmaceuticals）公司的头孢克洛咀嚼片（商品名：Raniclor），剂量规格有：125mg、187mg、250mg 和 375mg。测试表明该产品各规格分别与礼来公司对应剂量的头孢克洛口服液 125mg、187mg、250mg 和 375mg 对照品呈生物利用等效性和相同的疗效。1.3 口服分散片兰巴克斯制药公司的头孢氨苄口服分散片 125mg 和 250mg（商品名：Panixine DisperDose）由兰巴克斯品牌产品分公司销售。测试表明 Panixine DisperDose 125mg 和250mg 分散片，其疗效与头孢国际（Ceph Intenational）公司相应剂量的 Keflex（头孢氨苄口服混悬剂 125mg/5ml，250mg/5ml）相同。因 Panixine DisperDose 为一片剂，不需低温储存，携带方便。而且通过加水可成为口服溶液，尤其适用于不能吞咽固体制剂的病人，同时又较口服混悬剂有优势。1.4 小儿头孢地尼新口服混悬剂雅培公司的小儿头孢地尼新口服混悬剂（商品名：Omnicef OS），供 6 个月至 12 岁儿童使用。较浓的制剂（250mg/5ml），使父母可以每剂较小的体积喂患儿服药。譬如，体重 18kg 的儿童只需 1 汤匙 Omnicef OS 250mg/5ml。临床研究证明，Omnicef OS 口服混悬剂可有效地治疗耳、鼻窦、喉和皮肤等的轻至中度细菌感染。对于需服抗生素液体制剂的儿童来说，此新制剂可减少服药液体总量。并且有许多特点：吸收不受食物影响，不需低温储存，草莓香味令人喜欢。1.5 复方制剂阿克斯凯制药（Axcan Pharma）公司治疗幽门螺旋杆菌的三联复方胶囊（商品名：Helicide），用于根除已被人们认为是造成胃酸过多和十二指肠溃疡的幽门螺旋杆菌。拥有专利的产品每粒胶囊含柠檬酸二钾铋 40mg，甲硝唑 125mg，盐酸四环素 125mg，可与质子泵抑制剂合用。Helicide 可非常有效地根除耐甲硝唑幽门螺旋杆菌，而目前根除幽门螺旋杆菌处方量最大的奥美拉唑、阿莫西林和克拉霉素（OAC）合用治疗方案不能有效治疗耐克拉霉素的幽门螺旋杆菌。而 Helicide 不是以克拉霉素为用药基础，所以既可有效地用于感染耐甲硝唑幽门螺旋杆菌的患者，还可有效地用于感染耐克拉霉素幽门螺旋杆菌的患者。1.6 新给药方案2005 年 8 月，美国 FDA 批准左氧氟沙星片（商品名：Levaqin）750mg/d，5 日治疗急性细菌性鼻窦炎。此给药方案制剂以方便给药的 Leva-pak 包装，是治疗细菌性鼻窦炎首个和迄今唯一一个短期给药方案的氟喹酮类药。此次批准是基于其短期疗程的疗效与左氧沙星 500mg/d，10 日日常规疗程临床疗效相同结果的基础上的。2 注射剂2.1 新广谱抗生素注射剂2005 年 6 月，美国 FDA 批准惠氏制药公司的新广谱抗生素替吉环素（tigecycline）50mg 注射剂（商品名：Tigacil）上市，用于治疗成人腹内感染和复杂性皮肤和皮肤软组织感染。本品是首个包括对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有活性的广谱抗生素。本品可单一用药治疗各种医院和社区引起的腹内感染和复杂性皮肤和皮肤软组织感染，包括并发性阑尾炎、烧伤感染、腹内化脓、深部软组织感染和感染的溃疡。因此对某些尚未认识存在的特异细菌可采用此广谱新抗生素进行治疗。此外，对肾功能损伤患者本品不需调节剂量。而且可方便地 12 小时给药 1 次。替吉环素是新型甘氨酰基环素类抗生素中第一个上市的品种，全新的抗菌作用机制有效地克服了细菌的耐药性。Tigacil 递交的新药申请文件中包括治疗腹内感染和复杂性皮肤和皮肤软组织感染的安全性和有效性 4 项关键的期临床研究结果。递交的文件还包括显示本品抗革兰阴性和阳性、厌氧菌和某些耐药致病菌的体外试验活性的资料。在临床研究中，单一使用本品对复杂性皮肤和皮肤软组织感染的临床治愈率可与万吉霉素/氨曲南联合用药相媲美。单一使用本品对腹内感染的临床治愈率可与亚胺培南/西司他丁联合用药相媲美。2.2 伏立康唑静脉注射新制剂辉瑞（日本）公司的抗真菌药伏立康唑静脉注射新制剂（商品名：Vfend）采用辅料Captisol（多阴离子 -环糊精）制成。1993 年，辉瑞公司从 CyDex 公司获取了 Captisol 技术，用于制备抗真菌药和该公司自已的其它新药制剂。Captisol 技术可改善药物的溶解度、稳定性和生物利用度，由此达到提高药物疗效和安全性的目的。此技术是将辅料与难溶性药物形成络合物使其水溶性增加。当注射时助于载药进入患者血流中，而后药物与辅料解离，使其发挥所需的药物作用。对曲霉病患者进行的最大展望性临床比较研究结果显示，使用 Vfend 治疗 12 周，有效率为 53%，两性霉素 B 对照组为 32%；Vfend 治疗组存活率为 71%，两性霉素 B 组为58%。3 输液剂3.1 盐酸莫昔沙星输液2005 年 7 月，欧洲批准德国拜耳保健公司的盐酸莫昔沙星输液（商品名：Avelox IV）治疗复杂性皮肤和皮肤软组织感染。本品以使用方便、无胶乳的 250ml 柔软塑袋包装，含莫昔沙星 400mg 和 0.80%氯化钠的无菌、无防腐剂水溶液，pH 值为 4.14.6。严重的复杂性皮肤和皮肤软组织感染会造成死亡，本品的批准给患者带来了福音。治疗这些感染通常联合使用抗生素，且需每日多次给药，因本品可一日 1 次单一用药治疗，为患者提供了方便、有效的治疗方法。本品的批准是基于国际临床研究的结果，其显示患者使用本品后的临床总有效率达 80%以上。3.1 头孢曲松输液（新包装）百特保健公司的头孢曲松输液（新包装），用于各种急性感染。单剂塑袋内装冻干药粉、易预混合成 1g/50ml 和 2g/50ml 的溶液。本品方便医护人员对患者治疗，减少人工配药时可能引起的差错。本品采用了百特公司的 Galaxy 专利生产工艺：治疗药的混合、药液三次过滤，在无菌环境中填充入柔软的塑袋内，成品为冻干药物的静脉输液。4 外用制剂4.1 克林霉素泡沫剂痤疮类局部处方药品是美国皮肤科药品市场最大的部分之一，据估计每年销售额逾 12亿美元。约 1700 万美国人罹患痤疮，每年就诊数约 550 万例。克林霉素是治疗痤疮最常用的外用抗生素，约占到痤疮局部治疗药市场的 1/3。康内替克斯（Connetics）公司的 1%克林霉素泡沫剂（商品名：Evoclin，原名：Actiza）是该公司欲抢占痤疮药品市场的首个获准上市的产品，采用其 VersaFoam 载体专利技术制成，规格有 50g/管和 100g/管。本品优点：一日 1 次，用药后残留物少，与皮肤接触后药物溶出快，使用方便。4.2 1%环吡酮洗发剂梅迪西斯（Medicis）公司的 1%环吡酮洗发剂（商品名：Loprox Shampoo）是美国首个批准用于治疗头皮脂溢性皮炎和迄今唯一的处方用抗真菌洗发剂，120ml 瓶装供应。Loprox Shampoo 将有 3 年的产品专卖权，且已申请专利。若专利批准，可显著延长此产品的专卖权。5 阴道乳膏KV 制药公司的 2%磷酸克林霉素阴道乳膏（商品名：Clindesse），单剂处方用药治疗细菌性阴道病（BV）。本品采用 KV 制药公司的 VagiSite 生物粘附专利释药技术制备，是首个批准的单剂治疗最常见的阴道炎细菌性阴道病的产品。临床研究显示，本品单剂可有效地治疗 BV，疗效可与同一药物阴道乳膏（商品名：Cleocin）用药 7 日相媲美。目前，批准治疗 BV 上市的其它产品一般需 310 日疗程。Clindesse 的治疗方法对 BV 患者是重大的革新。临床研究结果支持此产品的批准，对 Clindesse 治疗方案顺应性的患者达 95%，对照组 Cleocin 阴道乳膏用药 7 日的顺应性患者为 65%。据估计，美国治疗细菌性阴道病产品的年销售额达 1.38 亿美元。6 眼用制剂6.1 1.5%左氧氟沙星滴眼液日本参天（Santen）公司的 1.5%左氧氟沙星滴眼液（商品名：Iquix），用于治疗细菌性角膜溃疡。Iquix 系一含有 1.5%左氧氟沙星滴眼液，强效氟喹酮类药物具有广谱抗革兰阳性和革兰阴性致病菌的活性。左氧氟沙星在中性 pH 值时溶解度大，可制成 1.5%左滴眼液，溶液浓度是市场上其它氟喹酮类眼用制剂的 3 倍。本品不含任何防腐剂。在两项多中心随机双首对照研究中，Iquix 临床治愈率达 73%和 87%。6.2 加替沙星滴眼液阿勒干（Allergan）公司的加替沙星滴眼液（商品名：Zymar），用于治疗细菌性结膜炎。本品含有的加替沙星极易水溶，也是一种强效氟喹酮类抗生素，可有效地对组织渗透，MIC90s 值小，抗菌谱广。Zymar 具有独特的作用机制，发生耐药性慢。该分子结构含有赋予其双重作用机制的 8-甲氧基：增强对 DNA 回旋酶和拓扑异构酶的抑制。其批准上市是基于两项总共 24 例细菌性结膜炎患者的多中心随机双肓对照的期临床研究结果。在一项研究中，用加替沙星治疗 5 日的结果可与第三代