药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会制剂处方工艺变更研究苏 敏第三军医大学药学院 suminyahoo.cn 2011.5.21上海药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会ISO9001:2008质量管理体系-八大原则药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会八项质量管理原则 v 以顾客为关注焦点;v 领导作用;v 全员参与;v 过程方法;v 管理的系统方法;v持续改进;v 基于事实的决策方法;v 与供方互利的关系;药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会八项质量管理原则原则（六）：持续改进 持续改进总体业绩应当是组织的一个永恒的目标。持续改进是“增强满足要求的能力的循环活动”;没有最好,只有更好;市场在变,技术在变,顾客要求在变;早期ISO9000忽略质量改进受到广泛批评,鼓励ISO9001与ISO9004一起实施;药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会v 持续改善的管理意义药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会让持续改进成为一种制度和目标;问题意识,问题=机会;明确改进时机;利用工具进行持续改进;提倡改进与绩效挂钩的思想，使组织从每次改进中受益;药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会v变更:change v“The only constant in the world is change” v“这个世界唯一的永恒就是变化” v不是我不明白，这个世界变化太快药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会变更的基本概念变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件 等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变 化 变更是上市后的变化(post-marketing)变更内容涉及产品处方、工艺、质量标准、包装、储存条 件、说明书等变化药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会v变更研究：针对拟进行的变化所开展的研究、验 证工作v关键词：变更 研究 验证（Validation)补充申请药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会补充申请完善药品注册工作的重要内容申报量不断增加其中，处方变更及制备工艺变更的比例较 高提升产品质量药品放大生产中发现问题相关注册法规的出台药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会 相关文件v 已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一） (2008-05-13) v 已上市中药变更研究指导原则（ 讨论稿） v 改变制剂处方和变更药物给药途径的非临床安全性评价技 术指导原则（FDA） v 已上市吸入气雾剂变更抛射剂研究技术要求 （ 2011.4.22） v 普通制剂扩大规模或上市后变更有关事项的问题和解答 （SUPAC-IR-FDA）化学药物制剂研究基本技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物稳定性研究技术指导原则药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会较 大 变 更 III显著变化 通过系列的研究工作证明变更对产品品质没有产 生负面影响 （单凭药学研究工作可能无法完全证明，可能需 要研究工作等）中 度 变 更 II限定条件的变化通过相应的研究工作证明变更对产品品质 不产生影响（一般通过药学研究工作）微 小 变 更 I限定条件的微小变化凭借经验、药学方面研究工作可以证明对 产品品质基本不产生影响技术分类药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会v变更可能产生“风险”(risk) v可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性 。v变更有利于产品的质量控制药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会 研究工作1、评估变更对药品的影响： v安全性、有效性、质量可控性 v产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等 效性、稳定性 2、评估变更前后产品的或等效性 v质量等同、临床等效 v药学、生物学药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会处方工艺变更的意义和目的处方和工艺的再优化提高药物的质量与稳定性工艺的简单并更加易于质量控制药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会 所涵盖的变更及变更研究项目v变更原料药生产工艺 v变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 v变更药品制剂的生产工艺 v变更药品规格和包装规格 v变更药品注册标准 v变更药品有效期和或贮藏条件 v变更药品的包装材料和容器 v改变进口药品制剂的产地 v变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改 变进口的原料药的产地 v变更国内生产药品制剂的原料药产地药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会制剂处方变更情况变更辅料来源、型号、级别、规格变更辅料种类变更辅料用量关联变更制剂生产工艺变更情况变更生产设备变更生产工艺条件变更药品生产过程质量控制方法及限度关联变更 药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会制剂处方及工艺变更研究的总体思路变更对药品的影响程度涉及的辅料是否为影响制剂药物溶出/释放行为的关键 性辅料填充剂等非释药控制性辅料变更释药控制关键性辅料如缓释材料种类或用量等 变更 药物释放行为体内生物利用度等生产工艺是否涉及关键环节或重要参数乳剂的乳化过程原料药加入顺序 乳剂 真溶液 药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会 制剂的特性对于不同特性制剂，处方、工艺变更对质 量、疗效和安全性造成的影响可能不同。缓释、控释制剂药物需要按照临床治疗需 要在较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度 大一般认为缓释、控释制剂处方工艺变更对 产品的影响可能较普通制剂要大，尤其是可能 对体内生物利用度造成的影响，通过体外研究 工作很难进行分析和预测，也很难通过体外研 究工作说明问题。 药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会辅料的性质 关注新辅料是否可能显著影响产品在胃肠道排空或吸收，尤其是一些可能影响药物体内吸收的辅料，如表面活性剂。 关注辅料性质（HPMCK4M-HPMCE4M） 药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会药物的生物学性质对评价制剂变更对体内吸收速度与程度影响有帮助 药物最小有效水平与最小中毒水平之间的幅度如何 ，即治疗指数情况对于治疗指数窄的药物，处方变更可能会对药品安 全性和有效性造成显着影响，需要进行全面、严格的 研究工作来支持这种变更的合理性。 药品中活性物质是否为了不被全身或局部吸收 。药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会药物药代动力学特点，如是否为线性动力学 ，吸收情况 药物若为线性动力学且完全吸收药物为非线性动力学模式 -处方及工艺变更对产品带来的微小变化则 可能造成体内血药水平显着波动 -需要进行全面的研究 药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会变更前提条件变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和 疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严 格。 辅料的功能特性一致药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会变更辅料种类用同样功能特性的辅料代替另外一种辅料植物源性或合成辅料代替动物源性辅料玉米淀粉代替小麦淀粉药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会一种型号辅料代替另外同一型号辅料如定量吸入气雾剂中将CFC变更为HFA，需要对处方、工艺、质量研究、稳定性、容器相容性等进行全面的研究后文详述 药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会变更的前提条件变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和 疗效有关的重要理化参数或指标保持一致 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会变更辅料用量颗粒剂中增加或减少蔗糖的用量增加分散片或颗粒剂中矫味剂增加片剂中崩解剂的用量增加片剂润滑剂或助流剂的用量药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会变更的前提条件变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会处方变更总体研究思路1、研究工作宜根据以下方面综合进行变更的具体情况变更对药品的影响程度制剂的特性等 药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会2、研究工作中重点关注辅料的性质变更涉及的辅料是否为影响药物溶出行为、释放行为，或影响制剂体内药物吸收速度和程度的“关键性”辅料。辅料有时会影响药物的吸收速度与程度 药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会制剂处方变更变更辅料用量变更辅料种类变更辅料来源、型号或级别对产品质量、安全性、有效的影响II类变更 证明变更对产品品质不产生影响 III类变更 证明对产品品质不产生负面影响药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会体外显示，变更前药物释放比变更后慢， 但均符合质量标准释放度检查要求。但人体试验结果显示，前BA仅有60-70。 变更前变更后药物500g500g 乙基纤维素60g45g 羟丙基甲纤维素270g200g 填充剂180g235g 黏合剂10g10g 硬脂酸镁3g5g 乙醇适量55ml 包衣液（欧巴代）30g30g药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会 类 变 更 限定条件的变化 一般通过相应的药学研究工作证明变更对产品品质不产生影响 不需要进行体内研究哪些具体变更情况属于II类变更？ 需满足哪些限定条件（前提条件）？ 研究工作内容及研究工作的重点？ 药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会II类变更：变更辅料用量具体变更情况1 普通固体制剂崩解剂：淀粉6（WW）包衣液：组成不变，2（WW）润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙0.5（WW），其它2（WW）助流剂：滑石粉2（WW），其它2（WW）片剂填充剂：10（WW）；对于治疗指数窄的药物，或低溶解性及体通透性药物，调整幅度5（WW）制粒溶液体积发生变更，但固体物质总量没有改变 药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会II类变更：变更辅料用量只调整了溶剂用量：或制粒溶液组成不变，用量变更 10（WW）删除或降低着色剂用量 需要注意的问题：辅料用量变更均按原处方单剂量理论重量计算， 药物含量按标示量的100计算。如片剂原理论片重 ，颗粒剂原每袋理论重量幅度总和以每种辅料变更 量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减少 。辅料变更种类多于一种时，辅料用量变更幅度总和 以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量 是增加还是减少。 辅料变更幅度总和一般在10以内。 药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会举例药物A乳糖 淀粉硬脂酸镁 理论片重 变更幅度原处方20mg39mg 40mg1mg100mg变更145mg105mg5变更238mg 45mg104mg 6 4变更338mg 45mg0.5mg 0.5104.5mg 6.5 6 4.5药剂学教研室化学药品变更研究技术要求及案例分析研讨会2 口服缓释/控释制剂、肠溶制剂非释药控制性辅料：以原处方单剂量理论重量计算，10（WW）释药控制辅料：以原处方中释药控制性辅料总量计算，10（WW）。对于治疗指数窄的药物，5（WW）。删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂 中的一种或多种组分。 例：片芯 药物A 10mg 10mg微晶纤维素 60mg 65mg（5mg，5）辅料 25mg 25mg