第四军医大学 夏结来临床试验中样本例数 的统计学要求1药品注册管理办法中样本含量的要求 第四章第二十七条药物临床试验的受试例数应当根据临床研 究的目的，符合统计学的要求和本办法规定的最 低临床研究病例数要求。罕见病、特殊病种及其 他情况，要求减少临床研究病例数或者免做临床 试验的，必须经国家药品监督管理局审查批准。2注册办法中样本含量的要求(I)临床试验的最低病例数(试验组)要 求： v期: 2030例， v期: 100例， v期: 300例， v期: 2000例。3注册办法中样本含量的要求(II)生物利用度: 1824例；已获境外上市许可的药品，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。4注册办法中样本含量的要求(III)中药材代用品的功能替代研究，应当从国家药品标准中选取能够充分反映被代用药材功效特征的中药制剂作为对照药进行比较研究，每个功效或适应症需经过两种以上中药制剂进行验证，每种制剂临床验证的病例数不得少于100对。 5注册办法中样本含量的要求(IV)改变给药途径、改变剂型或者工艺有质的改变的制剂，临床试验的病例数不少于100对(只作生物等效性试验的可不作临床试验)6注册办法中样本含量的要求(V)申请已有国家标准的注射剂、中药 、天然药物制剂注册，应当进行临床 试验，病例数不少于100对。7注册办法中样本含量的要求(VI)避孕药期临床试验2030例；期：100对6个月经周期；期：1000例12个月经周期；期临床试验应当充分考虑该类药品 的可变因素，完成足够样本量的研究工 作。8一个临床试验例子 在一个治疗高血压新药临床试验中，两组各 观察30例患者，对舒张压治疗前后的变化统计 分析得，平均降低血压的效果：试验药为 8mmHg , 安慰剂为5mmHg。两组差异检验结 果为P0.05, 差异无统计学意义。 有四种可能的解释：1、试验药有降压作用，偶然原因造成此差别。 2、试验设计存在偏倚。3、样本数量不足。 4、试验数据存在质量问题。 9总体和样本总体: 根据研究目的确定的有代表性的、所有 研究对象的全体。(例：高胆固醇患者)样本：从特定的研究总体中，随机选择一部 分个体。(例：一个临床试验中150例高胆固醇患 者) 统计分析的目的是基于样本资料的信息，推论 一个总体的规律。10总体和样本总体样本基于样本资料 的推论对总体规律的推断例：所有高胆固醇患者例：在一个临床试验中150例高胆固醇患者例：试验药物治疗降低了胆固醇11抽样研究是否可以推论两个总体之间存在差异？ 12样本例数估计不足的后果 科学的角度试验结果不能做出一个判断可能得出不可靠或错误的结论 风险 由于机会原因，使得一个有效的治疗被误判为 无效(小样本的研究有可能埋没一个有效治疗的危 险)浪费了有限的资源 13假设检验与两类错误 无效假设 Ho: t - c = = 0试验药与对照药不存在差异备择假设H1: t - c = 0试验药与对照药存在差异14假设检验与两类错误推论结果拒绝不拒绝假 设真实错误功效1 - 假设被告无罪 (犯罪嫌疑人)原告辩护律师获胜15假设检验与两类错误 = 第 I 类错误 (假阳性) 当Ho 是真实时，拒绝 Ho 的概率 (例：当试验药与对照药总体无差异时，推论其有差异)= 第 II 类错误 (假阴性) 当Ho 是不真实时，不拒绝 Ho 的概率 (例：当试验药与对照药总体确有差异时，不能推论其 有差异) 16假设检验与两类错误 在假设检验中， 的数值是事先选定的。 一般取 =0.05或0.01，其大小必须按第 I类错 误的危害性来决定。 例：在一个新药临床试验中，第 I类错误会将 疗效依旧的一种药不恰当地奉为高明的创新药， 致使无故废弃常规药，没有必要的重新投入市场 。要彻底消灭这类错误使得 =0是做不到的。17假设检验与两类错误 在假设检验中， 的数值也是事先选定的 。 的大小也应通过第II类错误的危害性来决定 。 例：在一个新药临床试验中，第II类错误会埋 没效果较好的新药，致使得不到批准和生产。欲 使 =0也是做不到的。 如果犯第II类错误的概率为，那么1- 就是 该项假设检验发现差异的功效(power)18影响检验功效的因素 客观上差异越大，检验功效越大(试验药与对照药在主要疗效指标的差异) 个体间变异越小，检验功效越大(临床试验的质量控制，主要疗效指标的变异) 样本量越大，检验功效越大 第 I类错误的概率越大，检验功效越大19样本例数的统计学估计n= 每组样本例数s = 合并的标准差 =事先规定的临床认可的有意义差值 c=当 (第I类错误)和 1- (检验功效)为指定的常数时，组间例数的比例系数。2ncs 不同研究目的的试验有不同的样本例数计算公式，可咨询统计专业人员20确定样本例数的参数 (有统计学意义) 水平一般规定为 0.05 一般规定为 0.20 或检验功效 = 1- 0.80 p 0.05 有统计学意义 即犯第 I 类错误() 的可能性21确定样本例数的参数ICH-E9：在验证性研究中，样本例数的确定 主要依据已发表的资料或预试验的结果来估算。 要检验的处理差值可基于对在处理病人时与临床 有关的最小效果的判断或者基于新药的预期效果 来判断，后者的可能性较大。通常第I类错误设 在5%或者更小。或者由多重比较考虑所需要的 调整来决定；精确的选择可能得到所检验的假设 的及所期望的效果影响。第II类错误的概率通常 设在10%到20%之间。22确定样本例数时考虑的因素 试验的目的 主要疗效指标 统计分析数据集 (ITT vs. PP) 无效假设和备择假设 第I类错误和第II类错误 统计方法和统计模型 试验中的病例的脱落、方案的违背、病例失访 检验假设的种类(优效、非劣效和等效) 样本例数的调整 样本例数的估计必须根据每个临床试验的要求来仔细确定23主要疗效指标为定量指标的样本量估计方案方案样本估计参数估计样本数 均数之差标准差非劣等效10.050.1246984 20.050.126154189 30.050.1441721 40.050.1463947 50.050.2244963 60.050.226111141 70.050.2441216 80.050.2462835 90.010.124104119 100.010.126234268 110.010.1442630 120.010.1465967 130.010.2248093 140.010.226181210 150.010.2442023 160.010.2464553 24主要疗效指标为定性（分类）指标的样本量估计方案方案样本估计参数估计样本数 率率之差非劣等效 10.050.10.800.15122149 20.050.10.800.10274336 30.050.10.850.1597119 40.050.10.850.10218268 50.050.20.800.1588112 60.050.20.800.10198251 70.050.20.850.157089 80.050.20.850.10158200 90.010.10.800.15185212 100.010.10.800.10417476 110.010.10.850.15148169 120.010.10.850.10332379 130.010.20.800.15143166 140.010.20.800.10321374 150.010.20.850.15114132 160.010.20.850.10256298 25样本例数估计举例某注射剂是我国一类新药，对急性脑梗塞有 一定的作用。在正式进行 II临床试验期前，为初 步观察其疗效并摸索治疗方法和疗程，观察其安 全性，申办者组织进行了小规模的探索性试验。 试验组是基础治疗加试验药，对照组为基础治疗 加安慰剂。预试验的结果表明， 试验组有效率为 65.0% 对照组有效率为 42.9 据此结果，问II期临床试验需要多大的样本含量 ？ 26样本例数估计举例 第I类错误 0.05,u =1.96 第II类错误=0.10,1-=0.90, u =1.282 两组率之差=0.650-0.4290.221 因此，各组所需病例数为 114 例。 两组共需病例数228。27样本例数估计举例研究方案中有关样本例数的描述：本研究为随机双盲、安慰剂平行对照试验 ，只有显示试验药优于安慰剂时才可认为试验 药有效，根据预试验结果，试验组和对照组的 有效率分别为65.0%和42.9%，则每个治疗组 中能接受评价的病人样本数必须达到114例（ 总共228例），这样才能在单侧显著性水平为 5%、检验功效为90%的情况下证明试验组疗效 优于对照组。假设因调整意向性治疗人群而丢失病例达 10%，则需要纳入病人的总样本例数为250例 。优效性试验=0.05 =0.10 =0.221 =0.429n=25028非阳性结论的试验(p 0.05)P0.05的试验不能直接得出结论。“差异证据的缺乏不能解释为缺乏差异 的证据”用检验功效低下解释试验结果，差异无统计 学意义，比推论两组无差异的结论更合理。29检验功效低下的试验 当一个规定样本数(n)的试验得出检验 功效低下的结论(P0.05)时，对组间确 实存在差异的总体而言，不能认为此试 验可以证实此差异的存在。 检验功效低下的试验提示此试验犯第 II类错误的概率较大。 检验功效低下的试验缺乏检验灵敏度 。30导致检验功效低下试验的原因h过高地估计了试验药物的作用h低估了试验中存在的可能变异h样本例数估计不充分或主要变量选择不当 h试验质量较低 31