Please look at some picturesPaterson Institute for Cancer Research, CRC Manchester, UKAny common ground in these pictures? Chimney!Finding of chemical carcinogen 1775 Pott 发现烟囱清扫工患阴囊癌 1895 Rehn发现染料工人患膀胱癌 1915 Yamagiwa, Ichikawa（山极、市 川）用煤焦油诱发兔耳皮肤癌 1973 Cesare Maltoni 证明氯乙烯可在 老鼠引起肝血管肉瘤（angiosarcoma） ；1974 John Creech发现氯乙烯引起人 同样的肝肿瘤Causes of tumor entironment chemical physical biologicalbody genetic immunologica l hormoneChemical carcinogen Summarization Injury and repair of DNA Common carcinogens and effect mechanism origin kinds effect mechanismSummarization of chemical carcinogen一、分类 根据对人类的作用分 肯定 defined carcinogen 可疑 suspected carcinogen 潜在 potential carcinogen 根据作用机理分 遗传毒 非遗传毒根据对人类的作用分 肯定 确认多种动物 流行病学 一致结果 多属动物 临床 多个实验室 科研 量-效关系根据对人类的作用分 可疑 接触时间-发癌率关系 体外转化、动物实验证据充分 个别临床报告但无流行病学证据根据对人类的作用分 潜在 结构与被肯定者相似 动物实验有某些阳性结果 无资料证明对人有致癌性法国里昂IARC资料 833种 1组 确认为人致癌物 75 2A组 可疑致癌物 59 2B组 潜在致癌物 227International Agency for Research on CancerInternational Agency for Research on Cancer法国里昂IARC资料主席Dr John Higginson和Dr Calum Muir 致癌物5个特征 一组人或动物接触某种化合物后，其癌症发 生率超过对照组 接触该种化合物机会增加，其所引起的癌症 也增加 癌症发生率与该化合物的剂量有关 控制该化合物的接触即直接左右癌症的发生 动物诱癌产生与人类相似的肿瘤，同时该化 合物在动物体内代谢途径也发现于人体法国里昂IARC资料 肯定 芳香胺 联苯胺 多环芳烃 苯并芘 砷 石棉 黄曲霉毒素 吸烟 氮芥 非那西丁法国里昂IARC资料 可疑 亚硝胺 甲醛 DDT 糖精法国里昂IARC资料 潜在 某些农药 某些激素和药物美国NCI资料致癌因素 受影响器官 职业木材木材 鼻鼻 木工木工 皮革皮革 鼻鼻 膀胱膀胱 制革制革 制鞋制鞋 镍镍 鼻鼻 窦肺窦肺 冶炼冶炼 电解电解 砷砷 皮肤皮肤 肺肺 肝肝 矿冶矿冶 杀虫剂杀虫剂化学化学 酿酒酿酒 石油化工石油化工 鼻鼻 咽咽 肺肺 皮皮 煤烟煤烟 焦油焦油 肺肺 咽咽 皮皮 矿矿 化化 烟囱烟囱 苯苯 骨髓骨髓 染料染料 油漆油漆 皮鞋皮鞋 根据作用机理分 遗传毒作用 直接作用 亲电子性，与DNA 直接作用 氮芥 烷化剂 间接作用 体内代谢亲电子性 多环芳烃 芳香胺 无机金属 铬 镍（砷）根据作用机理分间接作用 前致癌物 precarcinogen近致癌物 proximate carcinogen终致癌物 ultimate carcinogen根据作用机理分 非遗传毒作用 固态物质 金属（石棉）塑料片植入 激素 免疫抑制剂 削弱免疫功能激活潜在致瘤病毒 促瘤物 单独不能致瘤如巴豆油 TPA 其它协同致瘤物二、来源 食物食物中存在制备烹调保存时产生污染 亚硝胺类 食品添加剂 奶油黄 香料 烟熏糖精 贮存时被污染 黄曲霉毒素 饮酒二、来源硝酸盐亚硝酸盐二级胺胃酸亚硝胺二、来源 大气污染 工业致瘤物 多环芳烃 联苯胺 甲醛二、来源 吸烟http:/www.kingtown.net/forus/knowledge/shijiwuyanri.htm二、来源 吸烟丙酮一种脱漆剂 氨用以生产地板清洁剂 砒霜剧毒品 一氧化碳有害气体 DDT杀虫剂，一种有机氯农药 氰化氢煤气中的毒素 萘樟脑丸中的致命成分 焦油只配用来铺马路的一种臭味物质 尼古丁杀虫剂二、来源 吸烟二、来源 药物 化疗药 甲基苄肼 环磷酰胺 马利兰 长春新硷 6MP 溶肉瘤素 顺铂 阿 霉素 氮芥 含非那西丁的镇痛药 乙底酚 雌激素 黄体酮 避孕药 抗生素 氯霉素 灭滴灵 抗甲状腺 丙基硫氧嘧啶三、基本生物学和生化特点 致瘤作用与剂量关系 成正比 积累和协同 summation effectsynergistic effect 较长的潜伏期（人 530年）三、基本生物学和生化特点 多阶段作用 激发 促进癌变的两阶段学说1942 Berenblun实验实验 处理方法 癌肿l i i i i i i i i i i i i i i +(3/102) l i o o o o o o o o o- l o p p p p p p p p- (1/106) l i p p p p p+(36/83) l p p p p i -致癌物与促癌物的协同作用致癌物与促癌物的协同作用 致癌的二阶段学说致癌的二阶段学说致癌物致癌物激发过程激发过程促癌物促癌物促进过程促进过程三、基本生物学和生化特点 体内代谢 环氧化/羟化 氧化 还原 激活 水解 双重作用 结合 解毒 脱烷基化三、基本生物学和生化特点与体内代谢有关酶类混合功能氧化酶系统细胞色素P450, P448 10个家族100多个基因 存在于滑面内质网和线粒体中 对不同类型的化学致癌物有不同作 用三、基本生物学和生化特点 RT-PCR方法检测P4502E1 mRNA水 平 胚胎鼻咽组织8例 100%阳性 鼻咽癌活检组织10例 80%阳性 鼻咽癌细胞系5株 (CNE1,CNE2,HNE1,2,3)体外恶性转化 的鼻咽细胞系1株(7429) 100%阳性 经DNP处理的胚胎鼻咽组织 表达增加三、基本生物学和生化特点 将人P4502E1基因导入 NIH3T3细胞 筛选出表达人P4502E1基因的细胞株 DNP诱导 人P4502E1基因表达增加三、基本生物学和生化特点 多数有亲电子基团 能与细胞蛋白质及核酸的亲核基团 共价结合成为大分子加合物（ macromolecular adducts ） 多数为GAGTC3 36 67 7四、化学致瘤物的检出 流行病学调查 长期整体动物测试 实验室检查 体外培养细胞转化 Ames实验 染色体、DNA损伤四、化学致瘤物的检出 体外培养细胞转化培养培养传代传代建系建系接种细胞接种细胞 受试物处理四、化学致瘤物的检出 Ames试验（鼠伤寒沙门氏菌营养 缺陷型回复突变试验）回复突变回复突变受试物处理缺陷型菌株需需组氨酸组氨酸野生型菌株不需组氨酸不需组氨酸肝微粒体酶四、化学致瘤物的检出无组氨酸培养基无组氨酸培养基接种缺陷型菌株接种缺陷型菌株受试物受试物1 1处理处理受试物受试物2 2处理处理+- Ames试验（鼠伤寒沙门氏菌营养缺 陷型回复突变试验）四、化学致瘤物的检出 染色体、DNA损伤 SCE（姐妹染色体互换） MN（微核） Comet（彗星试验） 32P-后标记和气相-质谱仪分析 ELISA四、化学致瘤物的检出 染色体、DNA损伤 SCE（姐妹染色体互换） MN（微核）BrdU/IdU四、化学致瘤物的检出 染色体、DNA损伤 Comet照后CNE-2Z出现明显的彗星形状 四、化学致瘤物的检出 染色体、DNA损伤 Comet未处理细胞呈球形 照后CNE-2Z出现明显的彗星形状 五、预防 取消、取代尚在使用的合成致瘤物 控制、少接触工业生成的致瘤物 控制环境污染 定期检测 完善检测方法 加强高危人群监护 早诊断 研究药物（如免疫抑制剂）的致瘤量 并加以控制Injury and repair of DNA一、DNA损伤 类型 碱基损伤 碱基置换正常正常-G-C-A-T-A-C-G- -C-G-T-A-T-G-C-替代替代缺失缺失-G-C-A-G-A-C-G- -C-G-T-C-T-G-C-G-C-A- -A-C-G- -C-G-T- -T-G-C-插入插入颠换颠换-G-C-A-G-T-A-C-G- -C-G-T-C-A-T-G-C-G-C-A-A-A-C-G- -C-G-T-T-T-G-C-一、DNA损伤 类型 碱基损伤 碱基置换 嘧啶二聚体 碱基烷化 甲基化（O6-Met） 碱基脱落 DNA交联（链交）一、DNA损伤 类型 碱基损伤 DNA断裂 单链断裂 双链断裂 磷酸酯化一、DNA损伤 类型 DNA损伤的后果 移码突变 点突变 影响DNA复制与转录二、DNA损伤的修复 切除 核苷酸切除 碱基切除 复制后修复 烷化碱基适应性修复三、DNA损伤修复与癌变 修复缓慢 内切酶活性低（如着色性干皮病） 复制后修复仍有错误表达Common carcinogens and effect mechanism一、芳香烃 如苯并芘苯CC蒽蒽苯蒽苯蒽苯并芘苯并芘二甲基苯蒽二甲基苯蒽一、芳香烃 如苯并芘环氧化 酶 水化酶OOHOHOOHOHO+OH NNNONNOH OHOOHR1 17 78 8二、芳香胺 如2-乙酰氨基芴羟化 酶-NH-CO-CH-NH-CO-CH3 3-NH-CO-CH-NH-CO-CH