化疗相关性呕吐(CINV)研究进展宗 红 郑州大学第一附属医院呕吐所产生的危害 病人 脱水，电解质紊乱，吸入性肺炎，病情加重 虚弱，精神抑郁 无法忍受呕吐，畏惧甚至拒绝化疗 更改治疗方案 家属增加家属心理负担 加重经济负担 增加护理工作量l lCINVCINV的发生机制、分类、影响因素的发生机制、分类、影响因素l l5-HT5-HT3 3拮抗剂拮抗剂l lCINVCINV的治疗进展的治疗进展内内 容容化疗导致的恶心呕吐的病理生理学预期性呕吐 Anticipatory急性呕吐 Acute迟发性呕吐Delayed化疗24 hours具有中高度催吐反应的化疗引起 的恶心呕吐反应至少持续3天CINV类型Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV):化疗导致的恶心呕吐影响呕吐的因素化疗药物种类、剂量、给药途径和方法既往化疗史性别： 女性病人呕吐重年龄： 年轻人呕吐重儿童和老年人呕吐轻饮酒量：常大量饮酒者呕吐轻2004年意大利佩鲁贾会议达成共识确立4个致吐风险等级先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用致吐风险风险 等级级患者呕吐发发生风险风险HIGH (高度致吐风险风险 )90%MODERATE (中度致吐风险风险 )30-90%LOW (轻轻度致吐风险风险 )10- 30%MINIMAL (轻轻微致吐风险风险 ) 1500 mg/m2 卡莫司汀 250 mg/m2 六甲蜜胺 氮烯烯咪胺 氮芥 丙卡巴肼肼(口服) 链脲链脲 霉素顺铂顺铂 75 mg/m2 伊立替康 长长春瑞滨滨 (口服) 阿霉素 表阿霉素 环环磷酰酰胺1500 mg/m2 环环磷酰酰胺 (口服) 异环环磷酰酰胺 白消安 4 mg/d 阿糖胞苷 1 g/m2 阿扎胞苷白介素-2 12-15 万U/m2 三氧化二砷 苯达莫司汀 柔红红霉素 洛莫司汀 卡莫司汀250 mg/m2 Vp-16 (口服) 伊达比星 伊马马替尼 (口服) 放线线菌素D 美法仑仑 50 mg/m2 甲氨蝶呤 250-1000 mg/m2 替莫唑唑胺 (口服) 氨磷汀 300 mg/m2LOW (轻轻度致吐风险风险 )MINIMAL (轻轻微致吐风险风险 )紫杉醇 多西他赛赛 (iv & 口服) 吉西他滨滨 卡培他滨滨 培美曲塞 CPT-11 VP-16 5-Fu 阿糖胞苷 (低剂剂量) 100-200 mg/m2 甲氨蝶呤 50-250 mg/m2 丝丝裂霉素 氨磷汀300 mg/m2 多柔比星脂质质体 贝贝沙罗罗汀 米托蒽醌醌 尼罗罗替尼 紫杉醇-白蛋白纳纳米粒 Vorinostat Ixabepilone西妥昔单单抗 曲妥珠单单抗 利妥昔单单抗 吉妥珠单单抗 阿仑仑珠单单抗 贝贝伐单单抗 吉非替尼 索拉非尼 舒尼替尼 拉帕替尼 达沙替尼 厄洛替尼 长长春碱 长长春新碱 长长春瑞滨滨 美法仑仑 (口服低剂剂量) 甲氨蝶呤50 mg/m2 羟羟基脲脲 (口服)博来霉素 -干扰扰素 奈拉滨滨 氟达拉滨滨 克拉屈滨滨 地西他滨滨 来那度胺 喷喷司他丁 Panitumumab Temsirolimus 沙立度胺 硫鸟鸟嘌呤 (口服) 戊柔比星 白消安 苯丁酸氮芥 (口服) 地尼白介素2 右丙亚亚胺 门门冬酰酰胺酶 硼替佐米止吐药物分类通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为： 多巴胺受体拮抗剂 皮质类固醇 苯二氮卓类 大麻类 抗胆碱能药和抗组胺药 5-HT3受体拮抗剂 NK-1(P物质)受体拮抗剂l lCINVCINV的发生机制、分类、影响因素的发生机制、分类、影响因素l l5-HT5-HT3 3拮抗剂拮抗剂l lCINVCINV的治疗进展的治疗进展内内 容容5-HT3受体拮抗剂上市历史 分代英文名通用中文名 （商品名）研发与上市公 司首次上 市时间上市国家国内 上市时间第一代 短效5-HT3受体 拮抗剂Ondansetron昂丹司琼 ( 枢复宁)葛兰素史克1991英美1995Granisetron格拉司琼 (凯特瑞)罗氏1994美国1996Tropisetron托烷司琼 (呕必停)诺华1992瑞士1997Azasetron阿扎司琼 (苏罗同)日本吉富制药1995日本1998Ramosetron雷莫司琼 (奈西雅)日本山之内1996日本2003Dolasetron多拉司琼法国sanofi- aventis公司1997澳大利亚 、美国无第二代 长效5-HT3受体 拮抗剂Palonosetron帕洛诺司琼瑞士 Helsinn Healthcare2003美国2008l目前FDA批准上市的产品有4个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼恩丹西酮酮 格拉司琼琼 托烷烷司琼琼 雷莫司琼琼 阿扎司琼琼 多拉司琼琼Palonosetron 帕洛诺司琼第一代第一代5-HT5-HT3 3受体拮抗剂的特点受体拮抗剂的特点 第一代5-HT3受体拮抗剂的特点： 与与5-HT5-HT3受体亲和力相似受体亲和力相似, ,半衰期均半衰期均0.05延迟期(D2-5)64%:50%P0.05延迟期(D2-5)42%:41%:29%P0.05延迟期(D2-5)57%:45%P 单一5-HT3受体拮抗剂格拉司琼或昂丹司琼+地塞米松地塞米松单药l 阿瑞吡坦+地塞米松提高疗效(CR 68%)l 在具体情况下可采用地塞米松+胃复安或苯海拉明沙利度胺预防化疗诱导的延迟性恶心呕吐期随机单中心交叉对照研究刘云鹏，张敬东，滕月娥，张凌云，于萍，金波，赵明芳，石晶，刘世州，宋娜，李智中国医科大学附属第一医院肿瘤内科 方法： 43例患者入组，41例可评价（95%） A组: 雷莫司琼0.3mg及地塞米松 10mg化疗前30分静注； B组：A 组止吐方案+反应停 150mg日二次口服，化疗第1至5天 和B-A组（化疗第一周期止吐方案为B组，第二周期为A 组）特征治疗组对照组P值延迟性恶心的完全缓解率（第2 至5天，无恶心事件）48.7%17.1%p=0.002延迟性呕吐的完全缓解率（第2 至5天，无呕吐事件，无解救治 疗）78.0%56.1%p=0.034结结 果果预期性呕吐的预防l 各类止吐药疗效均不理想l 关键在于预防在第一次化疗均采用最佳的止吐治疗，以减少呕吐发生l 行为干预疗法放松/系统脱敏疗法 音乐催眠/诱导联想 针灸 l 抗焦虑和镇静Alprazolam (阿普唑仑) ：0.5-2mg 口服，tid，从治疗前一天晚上开始Lorazepam (氯普唑仑)：0.5-2mg 口服，治疗前一 天晚上和治疗当天早上多日化疗止吐原则l推荐总总原则则(2B级级推荐)l对对于持续续3天的化疗疗而言，化疗疗前给给予帕洛诺诺司琼琼，可以代替每天给给予的5-HT3受体拮抗剂剂l在持续续多天的化疗疗中，重复使用帕洛诺诺司琼琼0.25mg是安全的：增加剂剂量没有明显显增加不良反应应持续时间续时间 和程度（基于既往II期临临床曾使用90g/kg(30倍FDA批准的上市剂剂量)的剂剂量以及3个III期临临床使用0.75mg的剂剂量）。l高度致吐反应应l延迟迟性恶恶心呕吐ld1前1h口服阿瑞吡坦125mg+5-HT3受体拮抗剂剂+DEXld 2-3给给予阿瑞吡坦80mg/d+DEX阿瑞吡坦MASCC 止吐指南(2008.3)多日顺铂化疗止吐推荐l帕洛诺司琼（0.25mg iv d1,3,5）+地塞米松 (推荐级别：MASCC:High ASCO:A)MASCC:肿瘤支持多国协作组织CINV整体防治原则l 重点是预防恶心/呕吐，止吐药应在化疗前给予l 对中高致吐性化疗药物引起的恶心/呕吐可持续至治疗后4天内，这一时期均给予止吐关注。l 采用最大生物学效应的最小剂量l 根据药物的致吐性强弱同时结合患者特点来选择制定止吐方案l 要考虑到有无其它引起恶心/呕吐的情况：肠梗阻，前庭功能障碍，脑转移，电解质紊乱，高钙血症，高血糖，低钠血症，尿毒症，合并用药如阿片类药物，肿瘤或化疗药物引起的肠麻痹，精神因素如焦虑和预期性恶心/呕吐l 重视止吐药物的副作用，考虑特殊止吐药物的毒性