DLBCL, FL 恶性淋巴瘤的规范治疗中山大学肿瘤医院内科 姜文奇 淋巴瘤治疗研究中心WHOWHO淋巴组织肿瘤分类淋巴组织肿瘤分类 (2008) (2008) B 淋巴母细胞白血病/淋 巴瘤 B 淋巴母细胞白血病/淋 巴瘤，NOS B 淋巴母细胞白血病/淋 巴瘤，具有重现性细胞 遗传学异常 B 淋巴母细胞白血病/淋 巴瘤，具有 t(9;22)(q34;q11.2); BCR- ABL1 B 淋巴母细胞白血病/淋 巴瘤，具有t(v;11q23); MLL 重排 B淋巴母细胞白血病/淋巴 瘤，具有 t(12;21)(p13;q22); TEL- AML1 (ETV6-RUNX1) B 淋巴母细胞白血病/淋 巴瘤，具有超二倍体 B 淋巴母细胞白血病/淋 巴瘤，具有亚二倍体(亚 二倍体ALL) B 淋巴母细胞白血病/淋 巴瘤，具有 t(5;14)(q31;q32); IL3- IGH B 淋巴母细胞白血病/淋 巴瘤，具有 t(1;19)(q23;p13.3); E2A- PBX1; (TCF3-PBX1) T淋巴母细胞白血病/淋巴 瘤 慢性淋巴细胞白血病/小淋 巴细胞淋巴瘤 前B细胞白血病 脾边缘区淋巴瘤 毛细胞白血病 脾淋巴瘤/白血病，未分类* 脾弥漫红髓的小B细胞淋巴 瘤 毛细胞白血病-变异型 淋巴浆细胞淋巴瘤 华氏巨球蛋白血症 重链病 Alpha重链病 Gamma重链病 Mu重链病 浆细胞瘤 骨的孤立性浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤 粘膜相关淋巴组织结外边 缘区淋巴瘤 (MALT淋巴瘤) 结内边缘区淋巴瘤 儿童结内边缘区淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤 原发于皮肤的滤泡中心淋 巴瘤 套细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)，NOS 富含T/组织细胞的大B细胞 淋巴瘤 原发于中枢神经系统的 DLBCL 原发于皮肤的DLBCL，腿 型 老年性EB病毒阳性的 DLBCL 与慢性炎症相关的DLBCL 淋巴样肉芽肿病 原发于纵隔（胸腺）的大B 细胞淋巴瘤 血管内大B细胞淋巴瘤 ALK阳性的大B细胞淋巴瘤 浆母细胞性淋巴瘤 HHV8相关的大B细胞淋巴 瘤 多 中心Castleman 病 原发性渗出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤 B细胞淋巴瘤，不能分类型 ,，具有介于弥漫大B细胞 淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之 间的特征 B细胞淋巴瘤，不能分类型 ，具有介于弥漫大B细胞淋 巴瘤与典型霍奇金病之间 的特征 前T细胞白血病 大颗粒T淋巴细胞白血病 NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病 侵袭性NK细胞白血病 儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋 巴增殖性疾病 类水痘样淋巴瘤 成人T细胞白血病/淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 肠道病相关性T细胞淋巴瘤 肝脾T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 蕈样真菌病 Szary 综合征 原发于皮肤的CD30阳性的T细胞增 殖性疾病 淋巴瘤样丘疹病 原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤 原发于皮肤的 T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的CD8阳性侵袭性嗜表 皮的细胞毒性T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的CD4阳性小/中间T细 胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤，NOS 血管免疫母细胞性T细胞淋巴 瘤 间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阳性 间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阴性 霍奇金淋巴瘤 结节淋巴细胞为主型霍奇 金淋巴瘤 典型霍奇金淋巴瘤 结节硬化型典型霍奇金淋 巴瘤 富含淋巴细胞的典型霍奇 金淋巴瘤 混合细胞性典型霍奇金淋 巴瘤 淋巴细胞消减型典型霍奇 金淋巴瘤 移植后淋巴细胞增殖性疾病 (PTLD) 早期病变 浆细胞增生 感染性单核细胞增多样 PTLD 多形性 PTLD 单一形态的 PTLD (B- 及 T/NK-细胞型) # 典型霍奇金淋巴瘤类型 PTLD # 前体细胞 侵袭性B细胞成熟T/NK细胞HL和PTLD惰性B细胞截止10年8月NHL-B亚亚型分类类数量比例图图中国抗癌协会淋巴瘤病理协作组Major subtypes , SYSUCCMajor subtypes , SYSUCC DLBCL 39.5 % PTCL 18.6 % NK/T 5.8 % FL 5 % MCL 2.7 % total 71.6 %NHL 诊断体格检查 淋巴结肿大活检 必须有足够的组织 切除活检 (最佳) 多点针吸活检也可以接受 不宜进行细针穿刺适当的免疫表型 石蜡切片的免疫组化 流式细胞学检测细胞表面标志 适当时细胞遗传学/FISH检测遗传学异常 FISH =荧光原位杂交 National Comprehensive Cancer Network. Practice Guidelines in Oncology. v.2. 2006. 诊断性活检 是初次诊断时，推荐进行切除或切取活检 细针穿刺 (FNA) 对细胞类型的鉴别价值有限，但有助于淋巴瘤与其他情况的鉴别 排除混合淋巴瘤 提供足够的组织，进行诊断所必需的辅助评估 FNA或空针活检对诊断复发一般足够的 免疫表型是现代诊断的关键 免疫组化 CD20、CD79、CD10、BCL2、BCL6、MUM1、CD21、CD23、 CyclinD1 (细胞周期蛋白D1) CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD56 MIB1（）、kappa/lambda、CD138、CD30、ALK-1、 EBER 流式细胞学 CD45、CD19、CD20、CD23、CD5、CD3、CD10、FMC7 CD3、CD4、CD8、CD56 ZAP70、CD38、CD30 1.1.弥漫大弥漫大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL ） 最常见的成人NHL，占所有NHL的30 40% 发病率无明显地域差异 中位发病年龄5060岁 结外器官受侵占40% 病程为侵袭性，约50可治愈预后因素国际预后指数 (IPI)因素不良指标 年龄60岁 体力状态评 分2 LDH 正常 结外受累部 位2分期III-IV危险度分组存在的危险 因素的数目5年DFS (%)5年 OS (%)低0-17073 低/中25051 高/中34943高4-54026The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993;329:987-994.因素 不良指标体力状态评分 2 LDH 正常 分期III-IV危险度分组存在的危险 因素的数目5年OS 年龄60(%)5年OS 年龄60(%)低05683 低/中14469 高/中23746高32132经年龄校正的DLBCL: 基因表达与预后根据肿瘤细胞起源不同的预后分组DNA 芯片可以用于化疗后患者的预后评估Rosenwald A et al. N Engl J Med. 2002;346:1937-1947.Activated B-celllikeType 3Germinal-center B-celllikeOverall survival (years)Probability02468101.00.50.0HighLevel of gene expressionLowGerminal-center B-celllikeType 3Activated B-celllikeGenes免疫组化方法鉴别B细胞起源流程CD10GCBbcl6MUM1non-GCBGCBnon-GCB+_+_+_DLBCL: 可治愈的疾病Overall SurvivalZucca, IOSI database 2009 根据不同的临床指标根据不同的临床指标治疗选择治疗选择弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗低危 预后良好低危 预后良好年轻 高危老年60岁60岁IPI=0 非巨块型IPI=1 或巨块型IPI2试验设计CD20+DLBCL 18-60岁 IPI 0、1 II-IV期、伴有巨 块病灶的I期随机化6CHOP样+30-40Gy（巨块型）6CHOP样 +美罗华 +30-40Gy（巨块型）缓解率#完全缓解（CR/CRu）疾病进展（PD）（Fisher精确检验） （Fisher精确检验）#：可评价的病例化疗 （n=218）R-化疗（n=226）至治疗失败时间无治疗失败生存率中位观察期：21个月至治疗失败时间（月）R-化疗化疗总生存总生存率总生存期（月）中位观察期：21个月R-化疗化疗各新型风险组的TTFR-化疗：非巨块型R-化疗：和/或巨块型无治疗失败生存率至治疗失败时间（月）各新型风险组的总生存总生存率R-化疗：非巨块型R-化疗：或巨块型总生存期（月）弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗治疗组非巨块型或 巨块型低危 预后良好低危 预后良好年轻 高危老年是否应给予 8剂量美罗 华治疗，以 获得最佳疗 效？岁岁C H O PC H O PC H O PC H O PC H O PC H O PRRRRRRC H O PRC H O PC H O PRRRR预后非常好的亚组aaIPI=0, 无大包块FLYER (6-6/6-4) 研究设计C H O PRRStage I/II aaIPI=0 无包块 18-60岁d 1d 64d 106方案：6RCHOP21 VS 6R 4CHOP14C H O P 21C H O P 21C H O P 21C H O P 21C H O P 21C H O P 21RRRRRRC H O P 14RRRR随机化C H O P 14C H O P 14C H O P 14C H O P 14C H O P 14RRd 1d 105d 75+ / - 放疗 Bulk / EUNFOLDER (21/14) 研究设计+ / - 放疗 Bulk / EIPI=1和/或大包块“的治疗6RCHOP21VS 6RCHOP14CHOEP-14+R 或 HDT (MegaCHOEP)+R用于 年轻高危侵袭性B细胞淋巴瘤: 德国高度淋巴瘤研 究组MegaCHOEP方案研究背景: 传统化疗vs HDT/ASCT一线治疗年轻高危病人的结果常自相矛盾。R 联合传统化疗或HDT的随机研究还没有。 一项随机III期研究的中期分析：比较8CHOEP-14+6R 和 MegaCHOEP+6R .研究终点: 主要终点：EFS 次要终点：PFS，OS，安全性初治侵袭性淋巴 瘤 1860岁 aaIPI：23 随访CHOEP-14 8 + 6R R MegaCHOEP-21 4 +6RMegaCHOEP-21 4 CHOEP-14Schmitz et al. Blood 2009 114: Abstract 404. 研究结果已入组 346例; 216例随机 .中位年龄 48岁. 中位观察29月.MegaCHOEP N=16CHOEP- 14 8 N=15CHOEP-14 8 + 6R N=91MegaCHOEP + 6R N=94病人特征中位年龄龄48 岁岁, LDH N 97 %, IIIIV 96%, ECOG 1 35%疗疗 效3y E