胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择福建医科大学附属协和医院林 小 燕胃癌：流行病学l在全球范围内，胃癌的发病率占所有恶性肿瘤的第二 位，死亡率位列癌症死亡第四位l我国发病率、死亡率居首位l发达国家及国内大城市的发病率持平或逐渐降低 l胃食管结合部腺癌(贲门癌)的发病率正呈现上升的趋势胃癌患者预后5年生存率AJCC分期美国日本中国AB78958693.780.258 A3420715965.744.8 B83523.171710.8总计2861.440Cancer 2000,88:921-32检测15个淋巴结进展 期胃 癌需 全身 治疗21世纪临床医学界公认的趋势l循证医学l诊疗规范化l诊疗个体化胃癌化疗的目标l 新辅助化疗降低肿瘤分期，提高R0切除率l 辅助化疗降低复发率，提高生存率l 晚期姑息化疗缓解症状，提高生存质量胃癌化疗面临的困惑l 如何来评价目标的实现？l 如何来平衡化疗的“利”和“弊”？ 疗效 vs 毒性l 如何来制定化疗方案？药物的选择单药 vs 联合（两药或三药）- 疗程l 是否有生物标志物可以预测疗效？ 新辅助化疗/围手术期化疗局部进展期胃癌治疗新模式!新辅助化疗的适应征l新辅助化疗的目标：实现肿瘤降期；提高手术切除率减少术后复发转移延长患者生存期尽量减少对患者身体状况和脏器功能的影响以减少围手 术期并发症 l新辅助化疗适用于：无远处转移的局部进展期胃癌 （2A）新辅助化疗药物及方案的选择l来源于晚期胃癌化疗：非单药！l高效、低毒：降期、安全l手术根治性切除率高l循证医学证据l个体化Magic Study: 围手术期 ECF化疗R R A A N N D D O OMMI IZ Z E EECF X3ECF X3N = 250N = 250N = 253N = 253可切除的远端食道和胃腺癌可切除的远端食道和胃腺癌ECF X3ECF X3手术手术手术手术入组时间入组时间: 19947-20024: 19947-20024 Cunningham et al NEJM 2006MAGIC: 术前ECF化疗是否提高切除率?70% (166/70% (166/240240) )16616624024014 14 天天单纯手术单纯手术 N = 253N = 2530.030.03P P66%166/2530.6468%R0 切除率 - ITT169/250R0 切除 - ITT79% (169/79% (169/219219) )R0 R0 切除率切除率169169R0 R0 切除切除219219接受手术患者接受手术患者99 99 天天中位术前治疗时间中位术前治疗时间术前术前 ECF ECFN = 250N = 250MAGIC: 无进展生存时间*Logrank p-value = 0.0001 Hazard Ratio = 0.66 (95% CI 0.53 - 0.81)Patients at risk CSC S2501599968463223 2531245742281580.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Months from randomisation0122436486072163250190253Events TotalCSCSProgression-free Survival rate *包括疾病 复发、进展 、和任何原 因导致的死 亡MAGIC: 总体生存期Patients at riskLogrank p-value = 0.009 Hazard Ratio = 0.75 (95% CI 0.60 - 0.93)CSC S25016811179523827 2531558050311890.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Months from randomisation0122436486072149250170253Events TotalCSCSSurvival rate 可切除的胃和低位食道癌的围手术期化疗可切除的胃和低位食道癌的围手术期化疗: : 明显提高无进展生存时间明显提高无进展生存时间 明显延长总体生存期明显延长总体生存期MAGIC: 结论Cunningham et al NEJM 2006可切除胃癌围手术期化疗 patient data-based metaanalysis:CT+S vs Sl从12随机试验，2284患者中筛选出2102患者，涉 及9个试验，中位随访时间5.3年lCT+S vs S HR 0.87 P=0.003l转化为5年绝对生存率提高4%lR0切除率67% vs 62% P=0.03P.G. Thirion et al,ASCO 2007 abstr 4512新辅助化疗评价及手术时机l首方案无效的患者不在手术前再选择二线化疗l新辅助化疗尽量及时评价，最好不超过6周l新辅助化疗有效患者应根据分期和患者对治疗的反应程度，决定手术时机。如达到目的，尽早手术，如患者一般状况允许，化疗停止三周左右手术为佳.新辅助化疗推荐方案及疗程新辅助化疗推荐方案及疗程l l应遵循高效低毒的原则，选择联合化疗方案，尽量避免选应遵循高效低毒的原则，选择联合化疗方案，尽量避免选择单药；可考虑的化疗方案有：择单药；可考虑的化疗方案有： ECF（推荐分级为1）或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2A） 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂（推荐分级为2），联合紫杉烷类（2?）如FOLFOX/XELOX/XELOPTX等l l术前化疗周期数为术前化疗周期数为2-32-3周期（周期（2B2B）l l新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行术后辅助化疗辅助化疗循证医学胃癌术后辅助化疗的争议已久从欧美到亚洲国家进行了许多相关研究（随机对照研究和荟萃分析）早年研究对辅助化疗多趋向于否定，近年来的研究中，疗效渐趋向于肯定病例: 23 trials， 4919 pts 方法: 术后辅助化疗组: 2441术后观察组 (单纯手术): 2478 分析结果:3年总生存率: 化疗组60.6%,单纯手术组 53.4% (RR: 0.85,95%CI: 0.800.90 )DFS: 化疗组更优 (RR: 0.88, 95%CI: 0.770.99) 复发率: 化疗组复发率更低 (RR: 0.78, 95%CI: 0.71-0.86)34级毒副反应 (骨髓抑制、胃肠道反应): 化疗组更多 其中有10个试验出现化疗相关性死亡，共15人，发生率1.58% 结论结论: :胃癌根治术后进行辅助化疗 能提高生存率和无病生存期，减少复发率08年最新辅助化疗Meta分析European Journal of Surgical Oncology (EJSO) 2008.02. -European Journal Of Surgical Oncology 2008 02 002S-1 在/期胃癌的辅助治疗（ACTS-GC）随随机机化化S-1 80 mg/m2 qd x 4 weeks followed S-1 80 mg/m2 qd x 4 weeks followed by 2 week rest x 1 yearby 2 week rest x 1 yearobservationobservation1,059 1,059 名名II/IIIII/III期患者期患者 胃癌术后胃癌术后Sakuvamoto et al, NEJM 2007S-1 在胃癌的辅助治疗3-year3-yearRelapse-free SurvivalRelapse-free Survival3-year3-yearOverall SurvivalOverall SurvivalS-1S-172%72%80%80%观察组观察组60%60%70%70%P-valueP-value0.0010.0010.0030.003Hazard Ratio (95% CI)Hazard Ratio (95% CI)0.62 (0.50-0.77)0.62 (0.50-0.77)0.68 (0.52-0.87)0.68 (0.52-0.87)Sakuvamoto et al, NEJM 2007入选标准: Resected Stage IB- I VM0Gastric orgastroesophageal adenocarcinomaMacdonald JS et al, ASCO GI Cancers Symposium 2004, Abstract 6.术后辅助放化疗INT-0116研究设计5FU/LV5FU/LVRADIATION5FU/LV4,500 cGy/28d5FU/LV x 2281例OBSERVATION275例大部分肿瘤位于胃远端:20%为贲门癌; 69%为T34 期; 85%有淋巴结转移；D0和D1占90%随机总生存率：INT 0116Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001化放疗仅手术(P0.001)(P0.001)41%50%无复发生存率：INT 0116Macdonald NEJM 345: 725-730; 200148%31%(P0.001)(P0.001)INT 0116INT 0116复发情况复发情况观察组观察组 治疗组治疗组 局部局部5151（19%19%）2121（7%7%）区域区域126126（46%46%）7676（27%27%）远处远处3232（12%12%）3636（13%13%）复发部位复发部位INT0116与ACTS-GC试验结果对比试验试验随机分组随机分组病例数病例数3 3年年OS% OS% 3 3年年 RFS% RFS% 局部复发局部复发 率率% % 远处转远处转 移率移率% %INT0116放化疗组2815048713手术组27141311912ACTS- GC化疗组53980.172.21.310.2手术组53070.159.62.811.3韩国 III期试验 (ARTIST): 可切除胃癌术后辅助XP与XP + 放疗的III 期试验: 安全性分析Lee, et al. ASCO GI 2009XP: 希罗达 2000 mg/m2/day d1-14 顺铂 60 mg/m2 d1 q3w 最多 6 疗程D2 根治胃癌主要终点: 3年无病生存率次要终点: 总生存, 毒性, 生物标记分析458 例患者随机化随 机化XP: 2 疗程希罗达 1625 mg/m2/day + 放疗 45 Gy 5周XP: 2 疗程韩国 III期试验 (ARTIST): 3/4 度血液学不良事件Lee, et al. ASCO GI 2009不良事件XP (n=228)XP + 放疗疗 (n=230)贫贫血, %0.40.2中性粒细细胞减少, %2.01.1中性粒细细胞减少性发热发热 , %0.40.3血小板减少, %0.30.2韩国 III期试验 (ARTIST): 3/4 度临床不良事件Lee, et al. ASCO GI 2009不良事件XP (n=228)XP + 放疗疗 (n=230)恶恶心, %2.52.5腹泻, %0.50.