3个“独特”缔造1个“唯一”唯一获得科克伦和Stroke双重权威证据证实 的改善认知/抑郁的扩脑血管药物循证医学文献等级循证医学文献等级http:/www.hsl.virginia.edu/collections/ebm/pyramid.cfm http:/healthlinks.washington.edu/ebp/ebptools.htmlCochraneCochrane循证医学中心荟萃分析循证医学中心荟萃分析尼莫地平获得最高级别循证医学证据的支持尼莫地平获得最高级别循证医学证据的支持The Cochrane Library 2007, Issue 420052005年年StrokeStroke 证据证据尼莫地平使认知功能损害减少44%第一项专门治疗皮质下血管性痴呆的双盲随机对照研究 长达一年的认知损害研究*MMSE评分恶化至少3分的患者（%）* P0.01Stroke. 2005; 36: 619-624指南指南/ /共识推荐共识推荐美国神经病学会痴呆治疗指南 低剂量尼莫地平(30mg tid)可以改善记忆功能澳大利亚痴呆治疗指南 认知功能损害、脑血管病、或脑血管病合并AD患者应用尼 莫地平治疗可以获益意大利卒中预防与管理指南 尼莫地平改善认知功能和临床综合印象血管性认知功能损害的中国专家共识 尼莫地平是有循证医学证据、可改善认知功能的药物之一 尼莫地平与抗抑郁药联用可改善血管性抑郁除改善认知外，尼莫地平改善血管性抑郁的疗效是否也获得国际 循证的支持？ 抑郁: 是一种脑血管病吗？George S. Alexopoulos, MD 纽约康奈尔大学精神病学教授 Weill-Cornell老年精神病学研究所创立人血管性抑郁发展史u 1905年：Gaupp 报45例“动脉硬化性抑郁” u 1962年：Post 提出“脑血管病介导的抑郁” u 1980s： MRI见T2高信号与老年抑郁有关，特别见于 难治性抑郁者 u 1997年：Alexopoulos和Krishnan 提出“血管性抑郁 ”的概念 u 目前： 多项临床试验开展“血管性抑郁”先驱者探索心血管疾病与抗抑郁药疗效之间的关系Neuropsychopharmacology (2004) 29, 22782284Alexopoulos教授早在2004年已发表相关研究u假设：血管病变对抑郁患者的治疗效果产生不利影响u方法：112例老年重性抑郁患者，接受西酞普兰40mg/ 日治疗8周，用累积疾病评分量表（CIRS）评估血管负 担u结果：血管负担是老年抑郁患者抗抑郁疗效较差的独立 危险因素对有血管疾病者，西酞普兰抗抑郁疗效欠佳Neuropsychopharmacology (2004) 29, 22782284抑郁未缓解的患者比例缓解天数有血管负担无血管负担P0.0082005年循证医学证据 多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床试验101例门诊卒中后抑郁患者尼莫地平组：氟西汀尼莫地平30 mg tid对照组：氟西汀安慰剂使用17题汉密尔顿抑郁评分对患者进行8个月随访Int Psychogeriatr. 2005 Sep; 17(3):487-498第一项抗抑郁药物联合血管干预 治疗卒中后抑郁的随机、双盲研究尼莫地平有效改善血管性抑郁尼莫地平氟西汀组安慰剂氟西汀组 74%53%80%40%060%20%P=0.028NNT= 5运用 Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) 判断疗效Int Psychogeriatr. 2005 Sep; 17(3):487-498有效率完全缓解率54%27%P=0.006临床困扰血管性抑郁的复发问题u与非血管性抑郁相比，血管性抑郁总的来说预后 更差 u血管性抑郁对抗抑郁药的反应较差，起效所需时 间较长，而且有增高复发率和再燃的风险抑郁症状60%复燃Cerebrovasc Dis ForeignMed Sci, Sep tember 15, 2005Vol 13, No. 9：694完全缓解后复发率尼莫地平组对照组3.7%35.7%40%20%030%10%八个月内复发率， 尼莫地平组仅为安慰剂组十分之一9倍P=0.006Int Psychogeriatr. 2005 Sep; 17(3):487-498小 结u对血管性抑郁患者，单纯的抗抑郁药治疗效果不好u尼莫地平从血管角度进行特殊干预，大大提高抗抑 郁疗效 显著提高有效率（74% vs 53%, P= 0.028） 显著提高完全缓解率（54% vs 27%, P= 0.006） 显著降低复发率（3.7% vs 35.7%, P= 0.006）Int Psychogeriatr. 2005 Sep; 17(3):487-498应充分重视从血管角度的干预措施尼莫地平联用抗抑郁药治疗血管性抑郁研究起始日期：2008年8月 估计结束日期：2010年8月美国国立精神卫生研究所 （NIMH） 对临床经常所提问题的总结对临床经常所提问题的总结临床实践中无法评价尼莫地平改善认知 的疗效，用药前后看不出区别尼莫地平与其他CCB是否可以联用？尼莫地平的具体用法用量如何？认知功能损害进展缓慢，症状隐匿认知功能损害进展缓慢，症状隐匿随年龄增长，认知功能的衰退是个必然过程，脑血管病将大大加速这 个进程其他慢性疾病 VS 认知功能损害高血压/高血糖等： 主要损害的是脏器，心、 脑、肾等器质性损害的症 状明显认知功能损害： 损害的是思维、精神， 进展缓慢，症状隐匿更 易被忽视，难以评估怎样的治疗才算可行、有效？怎样的治疗才算可行、有效？逆转认知功能损害？延缓进展也是一种疗效延缓进展也是一种疗效 循证医学证据可为我们提供关于疗效判定的重要参考循证医学证据可为我们提供关于疗效判定的重要参考停止认知功能损害？延缓认知功能损害？健康血管病变痴呆死亡认知损害神经病变神经病变卒中卒中防重于治，尼莫地平可从源头遏制和延缓认知功能损害的发生防重于治，尼莫地平可从源头遏制和延缓认知功能损害的发生尼莫地平 延缓痴呆的发生美金刚多奈哌齐可通过专业量表评估尼莫地平的疗效可通过专业量表评估尼莫地平的疗效 2007年科克伦荟萃分析纳入的研究中，采用 以下量表评估尼莫地平改善认知的疗效：Ban 1990 MMSE Dorn 1985 数字符号测验 Ferrario 1993 Randt记忆测验 Fischhof 1989 简短认知行为测验( SKT ) Morich 1996 MMSE Pantoni 2000 MMSE Tobares 1989 老年临床评定量表(SCAG)认知功能域汇总以上试验，尼莫地平可有效改善汇总以上试验，尼莫地平可有效改善 血管性、退行性、混合性痴呆患者的认知功能（血管性、退行性、混合性痴呆患者的认知功能（P0.00001P0.00001）The Cochrane Library 2007, Issue 4尼莫地平对皮质下血管性痴呆的疗效 和安全性的随机临床对照研究Stroke. 2005; 36: 619-624尼莫地平延缓认知功能下降44%MMSE尼莫地平延缓总体衰退评分下降46%GDSGDS:总体衰退量表SCAG:老年临床评定量表尼莫地平明显改善SCAG评分7.8分 (P0.0001)SCAG推荐采用对轻度认知功 能损害更为敏感的MoCA 量表来评估疗效v 操作简单，患者易于接受v 测试快捷，用时约10minv筛查轻度认知损害，较MMSE灵敏度高且特异 性好尼莫地平改善认知能损害的各种症状尼莫地平改善认知能损害的各种症状（研究荟萃：4104例患者治疗12周后）Eur. J. Clin. Res. 7. 205-215, 1995n=4104(明显改善的病人%）尼莫地平早期干预，防重于治尼莫地平早期干预，防重于治 选择性作用于脑血管，对血管性认知损害的干预不是对症治 疗，而是针对血管病因的干预 在脑血管病变阶段，患者可能还没有出现认知功能损害的明 显症状，因而可能难以觉察到主观的“症状改善” 实际上，脑血管病患者本来极有可能发生的认知损害已通过 血管干预被延缓了 因此，尼莫地平是从源头上延缓和遏制患者认知损害的发生 尼莫地平的作用机理和干预阶段 决定了其防重于治的临床效果认知功能损害的发生和治疗都需要长期的过程认知功能损害的发生和治疗都需要长期的过程缺钙问题随年龄增长而凸显 从年轻时开始补钙 预防日后缺钙带来的并发症预防远期可预知疾病状态的典型案例认知损害随 脑血管病进程而凸显 从早期阶段开始血管干预 延缓认知功能损害的发生尼莫地平血管干预补钙医生提问医生提问临床实践中无法评价尼莫地平改善认 知的疗效，用药前后看不出区别尼莫地平与其他CCB是否可以联用？尼莫地平的具体用法用量如何？CCB是临床最常用的降压药 种类l 认知/抑郁与心脑血管疾病密 切相关 l 尼莫地平的应用越来越普遍临床思考尼莫地平与其他CCB可以联合使用吗扩张脑血管尼莫地平+其他CCB如何 作用机理上看：联用并不冲突作用机理上看：联用并不冲突同时提供心、脑保护 作用更全面尼莫地平硝苯地平等扩张冠状动脉、扩张末 梢动脉血管全血管床覆盖硝苯地平控释片说明书与其它降压药*合用会加强硝苯地平的 降压作用* 降压药：主要通过降低外周阻力降低血压尼莫地平片说明书q与其他降压药物合并应用可能增加降 压效果中国高血压防治指南（2005年修订版）美国高血压防治指南（JNC-7）指南未将尼莫地平列入二氢吡啶类 CCB降压药NO！证明尼莫地平与其他降压药联用有效性与安证明尼莫地平与其他降压药联用有效性与安 全性的最新循证证据全性的最新循证证据Data on file.Bayer前瞻性、多中心、观察性临床研究 研究时间：2006.8-2008.5 研究人员：中国 墨西哥 189名研究者 样本量： 1351例入选 研究目的：检验尼莫地平对改善老年人 认知功能的安全性、耐受性和有效性合并用药情况合并用药情况阻滞剂：3.5% ACE抑制剂：11.7% 二氢吡啶类CCB：22.4% CCB硝苯地平是第二个 频繁联合使用的药物， 仅次于乙酰水杨酸，占 14.1%尼莫地平联用降压药安全性结果尼莫地平联用降压药安全性结果联用后安全性非常好/好患者 高达87.2%尼莫地平与其他尼莫地平与其他CCBCCB联合使用联合使用对血管和神经的双重保护作用改善认知功能和抑郁主要扩张脑血管，改善缺血脑组织的血流，可治疗 血管性头晕头痛与其它CCB作用靶点不同，联合使用时不易引起低血压全血管床保护可为患者带来更大获益医生提问医生提问临床实践中无法评价尼莫地平改善认 知的疗效，用药前后看不出区别尼莫地平与其他CCB是否可以联用？尼莫地平的具体用法用量如何？ 适用人群：VCI高危人群如TIA、腔 梗、脑梗死患者、脑白质疏松等患 者 每次一片30mg，每日三次 有循证医学证实的疗程：12-52周 建议在医生指导下长期服用用法用量用法用量尼莫地平防治卒中后认知功能损害尼莫地平防治卒中后认知功能损害/ /抑郁抑郁