胰岛移植临床应用进展 南京大学医学院附属鼓楼医院普外科 江 春 平胰 岛 移 植胰岛 分离胰岛 纯化新型 免抑剂胰岛 移植 纠正糖代谢异常 防止微血管病变 胰岛移植的适应症 胰 岛 移植 同种异体自体移植 外科源性 糖尿病 型糖尿病 免疫耐受网(ITN) 建议 18-65岁 病史5年 胰岛素强化治疗仍 不能控制血糖 低血糖发作伴意识 障碍 在一年半内有因难 以控制的血糖二次 以上的住院史 伴有糖尿病并发症 IDDM实施胰岛移植的标准糖 尿 病 并 发症 视力模糊 心血管病变 神经性疼痛 肾功能 损害 临床应用进展 1978 Sutherland等报道首例自体 胰岛移植 截止到2000年12月31日， 据国际 胰岛移植登记处 (ITR) 2001年6月 报告全球共 51 个研究中心开展了 733例成人胰岛移植临床应用进展1990-2000年进行的自体胰岛移植140例 64%(41/64) 停用胰岛素的持续时间7天 47%(27/57) 停用胰岛素的持续时间1年 71%(15/21) 停用胰岛素的持续时间1年( 移植的胰岛数量 300, 000 IEQ) 最长的自体胰岛移植后停用胰岛素达13年临床应用进展1990-2000年进行的同种异体岛移植治疗355例 19%(52/281) 停用胰岛素的持续时间7天 11%(27/237) 停用胰岛素的持续时间1年 最长胰岛移植IDDM不用胰岛素已达6年 最长胰岛移植胰腺切除后外科源性糖尿病不用 胰岛素达4年8个月临床应用进展1998-2000年间进行的胰岛移植 术后1年不用胰岛素者高达80%(28/35) 明显减少胰岛素用量者为14% 其结果可与同期胰腺移植媲美22002年8月弗罗里达 国际移植会议统计报道 近年来胰岛移植治疗 糖尿病成功率已接近80% 临床应用进展临床应用进展1990-2000年全球39个中心 388例IDDM同种异体胰岛移植 139例胰岛-肾联合移植 1年胰岛移植物功能存活率高达79%3 临床应用进展临床应用进展疗 效 不 理想 供 体 的 短缺 全球胰岛移植例数 徘徊于20-50例之间 +=胰岛分离纯化保存方法 胰岛散在整个胰腺约占其总重量的 1%-2% 供体胰岛组织的制备是决定移植效 果关键 常用的胰岛分离方法有胶原酶消化 法和机械分离法 均不同程度地损伤胰岛组织致其活 力下降，从而影响临床移植效果 Ricordi 胰岛自动分离法 是胰岛分离技术的突破 能最小化对胰岛的损伤 胰岛在持续消化中进行性释出 可避免再受酶的作用 人为干预很少 明显提高有活性的胰岛产量 达到最佳移植效果 现已被广泛采用胰岛纯化 Ficoll密度梯度分离法 Picoll密度梯度分离法Rose采用磺酰基氟化物抑制胰腺内丝氨酸蛋白酶的活性能明显提高胰岛分离产量和纯度 胰岛组织的贮存 单纯UW保存 PFC/UW双层法保存胰腺较 Ricordi等常规采用PFC/UW液在胰岛 分离前2-8小时预处理胰腺，以增加产量 Ricordi 组报道采用PFC/UW双层法保 存9例“边缘”供胰胰岛移植的方法 Ricordi胰岛分离技术 最小化缺血时间 足够的移植胰岛数量 不含激素的免疫抑制治疗 经皮经肝PV穿刺肝内移植Edmonton方案加拿大Edmonton Alberta 大学移岛移植组免疫抑制治疗 赛呢哌作免疫抑制诱导 雷帕霉素0.1 mg/kg维持血药浓度12-15ng/ml 低剂量FK506 1mg bid,控制血药浓度3-6 ng/mlEdmonton方案的临床效果 过去十年移植后1年不用胰岛素者为8% 方案头7例移植后1年不用胰岛素100% 19例胰岛移植后1年不用胰岛素 80% 胰岛移植后2年 60% 此结果被ITR称为胰岛移植史上的里程碑 ITN资助全球9个中心共同验证并在推广胰岛移植的免疫保护阻碍移植临床效果的问题是 免疫排斥所致移植物功能丧失 克服这一障碍和增强免疫耐受 已取得一些令人瞩目的进展 胰岛移植的免疫保护 采用抗CD3单克隆抗体阻止T细胞活化 抗CD154单克隆抗体封闭活化的T细胞 输注供体骨髓细胞造成嵌合诱导耐受 免疫隔离微囊化胰岛提高移植物的存活 中和细胞毒因子 阻止胰岛细胞凋亡 基因治疗 一些药物已酮可可碱异搏定Vit EVit PP胰岛移植的并发症 和手术操作相关并发症门静脉出血门静脉栓塞 转氨酶的升高 高胆固醇血症 高血压胰岛移植的并发症Edmond 等报道30例54次 5例发生门静脉出血 2例出现门静脉栓塞 46%伴不同程度转氨酶的升高 65%伴有高胆固醇血症 53%伴有高血压。 Moberg等封闭组织因子(TF) 可防PVT胰岛移植的展望 异种胰岛移植胰岛干细胞移植参考文献Ricordi C. Islet transplantation: a brave new world. Lilly Lecture. Program and abstracts of the 62nd Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 14-18, 2002; San Francisco, California. Diabetes, Volume 51, Supplement 2. Brendel MD,Hering BJ,Schule AO, et al. International Islet Transplant Registry . Newsletter 2001,9. Gary D. Vogin.International Congress of the Transplantation Society: Abstracts 0409, 0408. Aug. 27-30, 2002. Rose NL, Palcic MM, Helms LM, et al. Evaluation of Pefabloc as a serine protease inhibitor during human-isletisolation. Transplantation 2003 ;75(4):462-466. Tsujimura T, Kuroda Y, Kin T, et al. Human islet transplantation from pancreases with prolonged cold ischemia using additional preservation by the two-layer (UW solution/perfluorochemical) cold-storage method. Transplantation 2002 ;74(12):1687- 1691. Gary D. Vogin. International Congress of the Transplantation Society: Abstracts 0336, 0246, Aug. 27-30, 2002. Edmond A. Ryan, Jonathan R.T. Lakey, Breay W. Paty, et al. Successful Islet Transplantation: Continued Insulin Reserve Provides Long-Term Glycemic Control. Diabetes 2002;51(7):2148-2157,. Shapiro AMJ, Lakey JRT, Ryan EA. Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N Engl J Med. 2000;343:230-238. 参考文献Gregori S,Casorati M, Amuchastegui S, et al.Regulatory T cells induced by 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and mycophenolate mofetil treatment mediate transplantation tolerance.J Immunol,2001,167(4):1945-1953. Molano R D, Berney T, Li H, et al. Prolonged islet graft survival in NOD mice by blockade of the CD40-CD154 pathway of T-cell costimulation. Diabetes, 2001;50:270 -276. Ikebukuro K,Adachi Y,Yamada Y, etal. Treatment of streptozotocininduced diabetes mellitus by transplantation of islet cells plus bone marrow cells via portal vein in rats. Transplantation,2002;73(4):512-518. Yan EA, Lakey JR, Paty BW, et al. Clinical follow up after islet transplantation. Program and abstracts of the 62nd Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 14-18, 2002; San Francisco, California. Abstract 131-OR. Diabetes, Volume 51, Supplement 2. Yang Z, Chen M, Fialkow LB, et al. Suppression of autoimmune damage to transplanted islets in NOD mice by using the novel anti-inflammatory agent lisofylline. Program and abstracts of the 62nd Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 14-18, 2002; San Francisco, California. Abstract 42-OR. Diabetes, Volume 51, Supplement 2. 参考文献Plesner A, Korneluk RG, Liston P, et al. The X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) protects transformed beta cells from cytokine-mediated killing and prolongs murine islet allograft survival. Program and abstracts of the 62nd Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 14-