如何构建抗菌药物专业临床药师 的“知识框架”济南市中心医院 张翔Contents一、相关知识二、如何掌握三、重点内容1. 原则 2. 途径 1. 药物 2. 抗感染 3. 实验4. 科研临床需求哪些药学服务？n本院拥有的基本药品供应目录、药品通用名、所属类别 、规格、剂型、剂量、作用、药动学与药效学特点、伍 用与禁忌、常见药品不良反应及其防治等一切与药品相 关的信息。n药物代谢酶与药物相互作用的产生；n特殊生理、病理情况下药物的选择与剂量调整；n药物少见的不良反应，药品不合理应用与药品不良反应 的关系；n国际范围内本专业与合理用药有关的理论研究进展与实 验研究进展 全面、即时的药品基本信息服务体会与药物治疗相关的深层次的技术服务 交流临床药师培养的目标临床药师知 识+实 践=药学医学职责实验药学相关医学相关实 验室实验室药物 治疗中 药学相关 问题知识 应用 与检验 - 灵活一、抗菌药物专业应掌握的知识 抗菌药物合理应用应考虑的因素细菌目标治疗安全真菌有效药物 方案预防抗感染的复杂性细 菌 致病菌 机 体 RESISTANCEBACTERICIDEINFECTIONIMMUNITYSIDE EFFECTSPHARMACOKINETICS抗菌药物 1.致病菌的确定细菌? 真菌?n诊断方法?n用药时机？n致病菌的变迁？致病菌的确定定植 感染 污 染 2.宿主因素特 殊人 群异 常 正 常 器官功能 免疫功能3. 药物选择与应用注意药 代 ADR 药 效 抗菌谱？ 体外抗菌活性？ 体内抗菌活性？4.给药方案制定途 径 间 隔 剂 量 半衰期PAEPK/PD有 效 经 济 安 全 5.合理应用目标机体安全 正常菌群平衡 耐药菌出现临床症状 细菌清除6.安全性考虑nADRsn毒性反应：各个系统n变态反应：过敏反应n二重感染n耐药菌出现药品不良反应影响因素药 代ADR影响因素药品因素机体因素药 效成分、赋形剂 工艺、相互作用年龄、性别、 遗传、病理、生理、疾病等；n 给药方法过敏皮试:政策与方法n青霉素类：n无论采取何种给药途经，使用前必须详细询问患 者有无青霉素过敏史、其它药物过敏史及过敏性 疾病史，并须先做青霉素皮肤试验。n头孢菌素类：n用药前必须详细询问患者先前有否对头孢菌素类 、青霉素类或其它药物的过敏史。n有青霉素、其它-内酰胺类及其它药物过敏史 者，有明确应用指征时，应谨慎使用本类药物。 n禁用于对任何一种头孢菌素类抗生素有过敏史及 有青霉素过敏性休克史的患者。二重感染n二重感染也称菌群交替症，是抗菌药物应用 过程中出现的新感染。n在正常情况下，人体的口腔、呼吸道、肠道 、生殖系统等处都有细菌寄生繁殖，这些细 菌多数为条件致病菌，少数属致病菌。n寄殖菌群在相互拮抗制约下维持平衡状态。 当较长期应用广谱抗菌药物后，敏感菌群受 到抑制，而未被抑制者则趁机大量繁殖。n抗生素腹泻: 需氧菌、厌氧菌、真菌？n其它？耐药问题n耐药机制：不同菌株、不同药物耐药物点？n克服对策8. 预防、治疗？n外科手术感染的预防:!n内科预防感染：?二、如何掌握？1.原则：全面掌握普通知识、突出疑难重点n药物:n常用抗菌药物的分类、品种分布、各类药物作用特征、应 用注意事项 n鉴别用药、药物相互作用、ADRn患者:不同病理、生理情况下药物应用注意n肝功、肾功减退n孕妇、儿童n菌：敏感菌、耐药菌n常见感染的疾病菌n耐药机制n常见耐药致病菌的处理：MRSA、ESBLs、VRE等n相关研究：药效评价方法、参数及临床意义2. 途径n整理、学习资料：Guideline等n针对性不同讲题n组织学习讨论n参与查房、病例分析、药历讨论n给学员提供一切学习与发言机会n学员讲座n参与专题实习资料讲座交流讨论实践机会讲 座 (针对目的已开设的讲座)n如何构建抗菌药物专业临床药师的“知识框架”n常用抗菌药物的品种分布与特征n围手术期抗菌药物合理使用评价n药品不良反应/事件分析与评价n抗生素相关性腹泻nMRSA三、 重点掌握内容1. 掌握常用药物作用特征与不良反应n 来源：抗生素、合成抗菌药物n 作用机制：细胞壁、蛋白、核酸n 抗菌效果：抑菌剂、杀菌剂n PK/PD分类:浓度依赖、时间依赖n 管理分类：三级管理n 化学结构分类:抗菌药物化学结构分类抗生素 合成抗菌药物 内酰胺类 青霉素等； 氨基糖苷类 庆大霉素等；大环内酯类 红霉素等；四环素类 四环素等；酰胺醇类 氯霉素等；多肽类 万古霉素等；林可霉素类 林可霉素等；磷酸类 磷霉素链阳菌素类 链阳菌素喹诺酮类 吡哌酸等；磺胺类及甲氧苄氨嘧啶；硝基咪唑类 甲硝唑等；硝基呋喃类 呋喃唑酮等。2. 掌握抗感染常见疑难问题难题之一：特殊患者之感染难题之二：给药方案之确定给药方案制定应考虑的因素n药物的理化特征、药代、药效n溶媒选择n半衰期nPAEnPK/PD 分类特征注意：正确给药方法n-内酰胺类 bid-qid，头孢曲松除外，qdn只能VD不能IV的抗生素:n林可霉素类1.2+250mln氨基糖苷类 qd (OD)n红霉素0.5+500ml难题之三：疗效不佳原因分析获得理想抗感染临床结果的条件药 物感染部位浓度抗菌活性MIC结果药动药效学时间/浓度依赖型杀菌剂/抑菌剂临床效果细菌清除ADRs患者依从性耐受性时效价格敏感菌患 者疗效不佳原因之一：组织浓度？n药物的局部浓度是药物作用的保证药物的体内过程胃肠药排出组织血液？分解分解转化转化作用作用组织血液组织分布-特殊部位感染抗菌药物的选择 多数药物不易到达骨、前列腺、脑脊液和胰腺等组织 骨组织: 骨/血0.3-2倍：林克霉素类、氟喹酮类、磷霉素、苯唑西林 前列腺: 喹诺酮类、大环内酯、氨基糖苷类、复方新诺明 胰 腺: 美洛西林、三代头孢、氨曲南、环丙沙星、氧氟沙星、亚胺培南、氯霉素、甲硝唑 胆 汁: 胆/血10美洛西林、哌拉西林、头孢曲松、头孢哌酮、利福平、红霉素、四环素脑组织感染n易透过血脑屏障的药物：脑/血50%-可用 SD、氯霉素、甲硝唑、氟康唑、拉氧头孢、氧氟沙星、异烟肼、 利福平；n脑膜炎症时易透过且可达有效浓度者：脑/血=5-50%-可考虑用青霉素类，、代头孢、氨曲南、万古、环丙沙星、磷霉素、 亚胺培南 、丁胺卡那。n不易透过者：脑/血5 -不用代头孢、林可霉素类、四环素类、氨基糖苷类（除丁卡）头孢噻肟、头孢曲松（视情况联用万古霉素）为较适宜的经验 给药方案。 n细菌、真菌n致病菌、条件致病菌n敏感菌、耐药菌n获得耐药菌途径：n感染耐药菌n诱导获得耐药n选择耐药疗效不佳原因之二：耐药菌？常见耐药菌及其处理n革兰阳性菌：nMRSA，MRSEnVREnPRSPn革兰阴性菌：n多重耐药的铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌n产ESBL和AmpC的肠杆菌科细菌面对上百种 抗菌药物!合理用药？剂量？间隔？ 疗程？?MRSA (耐甲氧西林金葡菌)MRSA染色体上的MecA基因编码一种78kDa的PBP2a, 具有转肽酶功能，与-内酰胺类亲和力低，可替代其他5种PBP功能，使细菌耐药。MRSA epidemiology -ChinaMRSA0102030405060708090BeijingShanghaiGuangzhouChongqingChengduZhejiangXiamenShandongChangshaShangyangPrevalence of MRSA %药物 敏感（%） 中介（%) 耐药（%）青霉素00100氨苄西林00100头孢唑林13.3284.7头孢克罗4.19.286.7头孢噻肟10.29.183.7头孢吡肟15.35.176.5依米培南34.75.160.2庆大霉素16.36.177.6红霉素6.19.284.7氧氟沙星16.314.369.4万古霉素10000MRSA对抗生素敏感性（中国）n 万古霉素（Vancomycin），替考拉宁（Teicoplanin）n 利奈唑烷（Linezolid）n 链阳霉素（Streptogramins）n 达托霉素（Daptomycin）n 替加环素n 其他：n磷霉素n利福霉素类：利福平，利福霉素等n氨基糖苷类：阿贝卡星，奈替米星，阿米卡星等n氟喹 诺酮类： 妥磺沙星，司帕沙星，加替沙星，莫西沙星等n四环素类：米诺环素、二甲胺四环素MRSA 感染可用药物PRSP(青霉素耐药肺炎链球菌) SP是院外获得性呼吸道感染主要致病菌，尤其是儿 科感染常见致病菌。 1967年PRSP首次于澳大利亚分离，继之欧洲、美国、南非等地分离率逐年增加；部分PRSP呈多重耐药。 PRSP发生,是由PBP1a、2b、2x等靶位改变引起， 导致与药物亲和力降低。青霉素中介青霉素耐药耐药率（%）N=214N=564N=410中国肺炎链球菌对青霉素耐药的发展趋势中国肺炎链球菌对青霉素耐药的发展趋势*王辉等，中华结核和呼吸杂志 2004年3月第27卷第3期，155-160肺炎链球菌感染可用药物PSSP：青霉素G、阿莫西林、第一、二代头孢菌素、大环内酯类等。PISP：加大剂量选用上述药物，或选用第三代头孢菌素如头孢曲松、头孢噻肟PRSP：第三代头孢菌素(头孢噻肟、头孢曲松)、第四代头孢菌素万古霉素、新一代喹诺酮类(左氧、加替、莫西)碳青霉烯类VRE(万古霉素耐药肠球菌)国内VRE发生率低于欧美，约4%-6%;与广泛应用万古霉素致靶位PBPs变异有关。基因型：VanA、VanB、VanC、VanD、VanE药物选择：利奈唑胺、替考拉宁、达托霉素头孢硫脒、链阳霉素等。产ESBLs菌之感染n1983年德国首先发现；n主要由肠道杆菌大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等肠杆菌科产生由质粒介导，系普通的-内酰胺酶基因（TEM-1、TEM-2和SHV- 1等）突变而来，目前已达400种以上，其他类型如CTX-M也相 继有报道；分离率为10 - 40%，易在院内暴发流行；n以青霉素类、头孢菌素类、氨曲南等为底物，但对头霉素无水 解作用，可被克拉维酸抑制；呈多重耐药；ESBLs编码质粒常携带氨基糖苷类、磺胺类耐药 基因，故呈多重耐药。产ESBL菌可选用药物n 加酶抑制剂复合物：哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸 碳青霉烯类:亚胺培南、美洛培南、帕尼培南 头霉素类 其它：n 氨基糖苷类：阿米卡星、奈替米星n 喹诺酮类：环丙沙星、左氧沙星等nNCCLS规定：产ESBL细菌体外药敏对三、四代头孢敏感， 也应视为耐药。n体内实验结果：如果体外敏感，头孢吡肟、头孢他啶可 有效治疗产ESBL细菌菌感染。产AmpC 酶菌之感染nG-杆菌中高水平表达的染色体介导AmpC酶已逐渐成 为临床面临的严重问题n主要产生菌：阴沟肠杆菌、枸橼酸菌属、沙雷氏菌属、 铜绿假单胞菌、吲哚（+）变形杆菌属等染色体上AmpC基因去阻遏活化，表达丝氨酸头孢 菌素酶,属Bush-J-M分类1群，属Ambler（1980） 分类 “C”类；优先底物为头孢菌素类，对头孢菌素类的水解能 力要强于青霉素类，其他作用底物包括氧头孢烯 类、头霉素类以及单环类抗生素。 碳青霉烯类四代头孢菌素：头孢吡肟/头孢匹罗非-内酰胺类抗菌药物注意高产AmpC酶菌株中其它耐药机制的存在三代头孢无效产AmpC酶细菌可用药物嗜麦芽窄食单胞菌之感染1.广谱抗生素大量使用后新发现的病原菌，多侵犯危 重病人，可引起菌血症、心内膜炎、呼吸道、尿道 和伤口感染等，嗜麦芽窄食单胞菌菌血症死亡率为 21%