核苷类似物经治患者的优化治疗策略 距第一个核苷（酸）类似物拉米夫定上市己经超过10年.中国核苷（酸）类似物经治人群巨大 以拉米夫定经治患者居多替比夫定 2007拉米夫定 1999阿德福韦酯 2005恩替卡韦 2005NAs经治患者的分类及定义NAs经治患者 广义上讲，曾经接受过核苷（酸）类似物治疗， 目前仍然诊断为慢性乙肝的患者都被称为经治患者1 正在接受抗病毒治疗的患者完全应答 患者停药患者不完全应答（应答 不佳）/耐药患者维持应答 患者复发患者NAs经治患者的分类及定义NAs经治患者 广义上讲，曾经接受过核苷（酸）类似物治疗， 目前仍然诊断为慢性乙肝的患者都被称为经治患者1 正在接受抗病毒治疗的患者完全应答 患者停药患者不完全应答（应答 不佳）/耐药患者维持应答 患者复发患者正在接受LAM治疗的患者 通过优化治疗，疗效满意中国HBeAg阳性CHB患者 （ n=187）完全应答 （n=139）24周不完全应答 (n=48)继续贺普丁 单药治疗加阿德福韦酯联合治疗48周R. Jin, X. Guo, S. Zhang, Y. Zhang, et al. 2011 APASL Abstract PP05-128. 完全应答：HBV DNA(-) 不完全应答：HBV DNA（+）NAs经治患者的分类及定义NAs经治患者 广义上讲，曾经接受过核苷（酸）类似物治疗， 目前仍然诊断为慢性乙肝的患者都被称为经治患者1 正在接受抗病毒治疗的患者完全应答 患者停药患者不完全应答（应答 不佳）/耐药患者维持应答 患者复发患者现有抗HBV药物不能完全清除细胞内cccDNA，一旦停药后， cccDNA可作为HBV复制模板重新转录复制，导致“复发”1。各种口服抗病毒药物均存在停药复发的情况1.朱传武.慢性乙型肝炎的治疗、存在的问题及其展望.抗感染药学, 2005, 2(2): 68-70. 2.Yoon SK, Jang JW, Kim CW, et al. Long-Term Results of Lamivudine Monotherapy in Korean Patients with HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B: Response and Relapse Rates, and Factors Related to Durability of HBeAg Seroconversion.Inter virology, 2005, 48(6): 341-349. 3.Chein RN, Liaw YF.Long-Term Results of Lamivudine Monotherapy in Korean Patients with HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B: Response and Relapse Rates, and Factors Related to Durability of HBeAg Seroconversion. Antivir Ther, 2006, 11(7):947-952. 4.Gish RG,Lok AS, Chang TT, et al.Entecavir Therapy for up to 96 Weeks in Patients With HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B. Gastroenterology, 2007, 133(5):1437-1444. 5. Lai CL, Shouval D, Lok AS, et al.Entecavir versus Lamivudine for Patients with HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B.N Engl J Med,2006, 354: 1011-1020.完全应答无应答HBV DNA水平 (log10copies/ml)012345678抗病毒治疗 6个月不完全应答停药慢乙肝活动， 需要再次治疗时间经治复发患者的情况复杂肝病学分会,感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志. 2011;27(1):1-16 核苷（酸）类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议.中华临床感染病杂志. 2011; 4(2): 65-66乙肝初治复发患者核苷（酸）类似物经治患者停药后 序贯治疗可快速筛选出耐药变异经治患者随着治疗时间的延长， 依从性也在下降随着疗程延长，患者持续治 疗率下降。Chotiyaputta W, Peterson C, Ditah FA, et al. Persistence and adherence to nucleos(t)ide analogue treatment for chronic hepatitis B.J Hepatol 2011;54:1218治疗时间（月）复发再治时面临的困难 抗病毒药物导致准种改变和/或耐药株产生，影响后续 治疗疗效，治疗难度加大 NAs经治患者的NA耐药发生率和发生频率均显著高于NA初 治患者1 NAs治疗应答不理想及病毒学突破者的准种复杂度增高2-4 已经存在多个耐药位点准种的情况下换药治疗，可在药物选 择性压力下快速发生耐药5 患者的依从性下降 治疗信心下降 治疗时间延长1.Li XG, Liu BM,Xu J, et al. Discrepancy of Potential Antiviral Resistance Mutation Profiles Within the HBV Reverse Transcriptase Between Nucleos(t)ide Analogue-Untreated and -Treated Patients With Chronic Hepatitis B in a Hospital in China.Journal of Medical Virology 2012; 84:207216. 2.Chen L, Zhang Q, Yu DM, et al. Early changes of hepatitis B virus quasispecies during lamivudine treatment and the correlation with antiviral efficacyq.Journal of Hepatology , 2009, 50: 895-905. 3.Liu F, Chen LI, Yu DM, et al. Evolutionary patterns of hepatitis B virus quasispecies under different selective pressures: correlation with antiviral efficacy.Gut, 2011;60(9):1269- 1277. 4.Rodriguez-Frias F, Tabernero D, Buti M, et al. Evolution of hepatitis B virus quasispecie in serum samples by ultra-deep pyrosequencing analysis of a patient with CHB sequentially treated with different nucleos(t)ide analogus.AASLD 2009 Abstract 447. 5.Baldick CJ,Eggers BJ, Fang J, et al. Hepatitis B virus quasispecies susceptibility to entecavir confirms 6.the relationship between genotypic resistance and patient virologic response. Journal of Hepatology, 2008, 48: 895-902. Which is better ?经治复发患者的优化管理基因型耐药研究结果192周ETV耐药率 组3(47%)* 组2(18%)* 组1(0%)（与组1相比， *P=0.004;*P=0.028 ）LAM经治患者无论是否耐药， ETV序贯治疗的耐药风险高1.Lee JH, Cho EJ, Jang ES, et al.Prior exposure to Lamivudine therapy significantly increases the risk of entecavir-resistant genotypic mutation in chronic hepatitis B patients even if there is no Lamivudine resistance. Hepatology. 2011;54(S1):1042A. Abstract 1435.组1 组2 组3治疗时间（周）组1：NA-nave 患者（n=81），接受ETV 0.5 mg/d 组2：LAM经治无LAM耐药患者（n=31），接受ETV 0.5 mg/d 组3：LAM 耐药患者（n=62），接受ETV 1.0 mg/d 中位治疗时间164周1. 00. 80. 60. 40. 20 24 48 72 98 128 144 188 192 P=0.203P=0.004P=0.028P=0.203由此可见，拉米夫定的暴露史可显著增加由此可见，拉米夫定的暴露史可显著增加 ETVETV再治疗的耐药风险，即使对拉米夫再治疗的耐药风险，即使对拉米夫 定经治无耐药的人群。定经治无耐药的人群。LAM+ADV联合 vs. LAM单药 治疗LAM经治复发且无耐药患者LAM治疗后停药6个月的患者复发（病毒学突破） （n=94） 剔除6例缺少数据和 25例耐药患者LAM+ADV联合治疗 （n=25）LAM单药再治 （n=28）其他抗病毒药物（ n=10）无LAM耐药的患者 （n=63）Wang Z, Wu XL, Zeng WZ, et al.Lamivudine plus adefovir is a good option for chronic hepatitis B patients with viral relapse after cessation of lamivudine treatment.Virology Journal. 2011; 8:388.LAM+ADV联合治疗 提高复发再治的病毒学应答率 LAM+ADV联合再治疗病毒学应答率(HBV DNA1.0103拷贝/mL谢榕,江建宁,苏明华,等.慢性乙型肝炎经治患者核 苷类药物再治疗的效果与耐药分析. 中华传染病杂志 2012;30(8):478-483.对于符合抗病毒治疗的CHB经治患者， 达到停药标准患者再治疗效果好 不同再治疗方案治疗NAs经治患者的疗效和耐受性分析*均P0.05*均P0.01NAs经治患者采用 LAM+ADV联合治疗无耐药发生 采用无交叉耐药位点NA联合方案治疗的经治患者，均未发生临床 耐药，而LAM序贯ETV治疗者有耐药发生。谢榕,江建宁,苏明华,等.慢性乙型肝炎经治患者核 苷类药物再治疗的效果与耐药分析. 中华传染病杂志 2012;30(8):478-483.患者数疗程 （中位数）安全性结果Vassiliadis TG，201014553个月无肌酐升高Li HZ，200921073年无严重不良事件Chen EQ, 200932131550个月肌酐清除率降低1%Lampertico. P ,20084