第四章新药的工艺与质量研究4 新药的工艺与质量研究l 工艺与质量研究研究新药制备工艺与产品质 量的稳定性、可控性，也称为药学研究l “药品质量是生产出来的” 工艺研究与质量评 价应置于药学研究中同等重要的地位，以充分 实现药品生产全过程控制的现代管理观念 主要内容4.1 试验设计方法4.2 新药的工艺研究4.3 新药的质量研究4.1 试验设计方法l 试验设计以概率论和数理统计为理论基础，安排试验的应用技术l 目的通过合理地安排试验和正确地分析试验数据，以最少的试验次数，最少的人力、物力，最短的时间达到生产工艺方案l 步骤试验设计、实施试验和分析结果l 方法单因素平行试验，多因素正交设计、均匀设计优选法 在其他条件不变的情况下，考察某一因素对试验结果的影 响，可通过设立不同的考察因素平行进行多个反应来优化 反应条件 常见的单因素优选法有平分法、0.618法、分数法等 例某产品需用一种贵金属作催化剂，当采用量16%时产品合格。为 降低成本，贵金属减少到何种程度时产品仍合格？平分法试验结果:4.1.1 单因素平行试验优选法试验号试验点（%）试验结果下次范围（% ）18合格0824不合格4836合格4645合格停止 正交试验设计是利用正交表进行科学地安排与分析多因素 试验的方法 正交表是一种特别的表格，是正交设计的基本工具 4.1.2 正交设计正交表的列数 （最多能安排的因素个数，包括交互作用、误差等）正交表的行数 （需要做的试验次数）各因素的水平数 （各因素的水平数相等）q正交表的代号 正交试验设计的基本步骤 确立目标，确定试验因素（包括交互作用）及因素水平 选用合适的正交表 按选定的正交表制订试验方案 进行试验并记录结果 试验结果的计算分析4.1.2 正交设计例复方延胡索制剂乙醇渗漉条件的考察处方：当归、延胡索、赤芍、丹皮、栀子等12味药组成因子水平表4.1.2 正交设计影响乙素提取率的主要因素是醇浓度和收集渗漉液量 浸泡时间24小时与48小时没有明显区别 渗漉速度对含量影响很小 优化工艺：A3B2C3D34.1.2 正交设计l 工艺研究对原材料或半成品制备成产品的工作、方法、 技术等进行实验研究的过程l 工艺研究的目的保证在产品的制备条件和参数的控制下 ，得到符合质量要求的产品l 制药生产工艺类型化学合成、提取、生物工程、制剂l 工艺研究的内容围绕工业化生产的关键性问题比如，缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本 和安全生产等；一条较佳的合成工艺路线应考虑以下几个 方面：选择相对成熟的工艺路线；用工业级原料代替化学 试剂；原料和溶剂的回收套用；安全生产和环境保护4.2 新药的工艺研究l 工艺研究的程序与方法 小量试制在充分的文献检索基础上，从样品的小量试制 开始，对新药制备工艺、关键参数进行试验设计、优化 中试放大确定工艺耐用性，建立生产工艺操作和过程控 制规程，制定质量项目标准 工艺验证至少连续生产三批，体现不同批次产品质量的 重现性，以使制备工艺科学、合理、先进、可行 工艺研究的放大试验采用与生产基本相符的条件进行工 艺放大研究的过程： 逐级经验放大； 相似模拟放大； 数 学模拟放大 4.2 新药的工艺研究l 新药的质量研究 质量标准研究名称、成分或处方、制法（中药）、性状 、鉴别、检查、含量测定、适应证、用法用量、不良反应 、禁忌症、注意事项、规格、贮藏、有效期等 标准物质研究具有高度均匀性、量值准确性、良好稳定 性的纯净物质；用于确定物品量值、评价测定方法准确性 、标定测量仪器等 质量稳定性研究物理稳定性、微生物稳定性和化学稳定 性；研究方法包括影响因素试验、加速试验和长期试验 4.3 新药的质量研究l 质量标准研究程序查阅资料设计方案方法研究（鉴别、检查、含量测定）制定草 案反复试验修订草案编制起草说明l 质量标准研究总体原则“安全有效、技术先进、经济合理”l 质质量标标准研究注意事项项 质量控制与工艺研究同步进行 正确设立对照 正确选择检测项目 正确选择检测方法 正确确定指标水平4.3 新药的质量研究