惰性淋巴瘤的化疗进展恶性淋巴瘤的分类n淋巴瘤分类 1893年Dreschfeld和Kundrat分类； 1942年Gall和Mallory分类； 1949年Jackson和Parker分类； 1966年Rappaport分类； 1974年Dorfman分类； 1974年英国Bennet分类； 19741992年Kiel分类； 1975、1976年Lukes和Collins分类； 1976年WHO分类； 1978年英国淋巴瘤分类； 1979年日本淋巴瘤分类； 1982年工作方案（WF）； 1994年修订的欧美分类（REAL） 1998年、2001年WHO分类n 我国的淋巴瘤分类：1977年郑州分类1979年洛阳分类1982年上海分类1983年北京分类1985年成都分类1999年遵义分类 WHO 2001分类n 2001年WHO淋巴瘤分类具有以下特点：1、独立疾病，每一个独立的淋巴瘤都有其独自的定义，具有独特的病理、免疫、遗传和临床特征。2、病理特点、免疫表型、遗传学特征、临床特点的综合3、包括NHL、HL和淋巴细胞性白血病。4、细胞起源: B细胞,T细胞和NK（自然杀伤）细胞。5、分化阶段：发生于前驱细胞的淋巴瘤和发生于成熟(周围)细胞的淋巴瘤。6、发病机制和相关因素NHL各型的细胞来源骨髓骨髓B细胞T细胞前B细胞SLL边缘区/套区生发中心淋巴结淋巴结MZLMCLFLDLBCL前T细胞胸腺结外组织外周T细胞淋巴瘤淋巴结ALCL生发中心SLL：小淋巴细胞淋巴瘤MZL：边缘区（MALT）淋巴瘤（后生发中心）MCL：套细胞淋巴瘤（前生发中心）FL：滤泡型淋巴瘤 DLBCL：弥漫大B细胞淋巴瘤ALCL：间变性大细胞淋巴瘤2001年WHO淋巴瘤分类B细胞淋巴瘤1、前驱B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（ALL/LBL） 2、B-慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL) 3、B-前淋巴细胞白血病（B-PLL） 4、淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL） 5、脾边缘区B细胞淋巴瘤，+/- 绒毛状淋巴细胞（SMZL） 6、毛细胞白血病（HCL） 7、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤（PCM/PCL） 8、MALT型节外边缘区B 细胞淋巴瘤（MALT-MZL） 9、淋巴结边缘区B 细胞淋巴瘤，+/- 单核细胞样B 细胞（MZL） 10、滤泡淋巴瘤（FL） 11、套细胞淋巴瘤（MCL） 12、弥漫性大细胞淋巴瘤（DLBCL） 13、伯基特淋巴瘤（BL） n T/NK细胞淋巴瘤1、前驱T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL） 2、母细胞性NK细胞淋巴瘤 3、慢性前淋巴细胞白血病/淋巴瘤（T-CLL/T-PLL） 4、颗粒淋巴细胞白血病（T-LGL） 5、侵袭性NK细胞白血病（ANKCL） 6、成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L） 7、节外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL） 8、肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL） 9、肝脾T细胞淋巴瘤 10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 11、菌样霉菌病/赛塞里(Sezary)综合征(MF/SS) 12、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B细胞, 原发性皮肤型 13、周围T细胞淋巴瘤(PTL) 14、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITCL) 15、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL), T和非T非B细胞, 原发性全身型NHL的各亚型比例弥漫大细胞型31%滤泡性淋巴瘤22%边缘带，结外（MALT）8%周围性T细胞型7%小细胞（B）型7%外套细胞型6%原发纵隔大细胞2%间变性大细胞淋巴瘤2%Burkitt-like B细胞2%边缘带Nodal2%T细胞淋巴母细胞型2%淋巴浆细胞型1%Buikitt型15中心母细胞 3a:15中心母细胞，仍 存在 3b:中心母细胞成片浸润 ，无中心细胞 弥漫性小裂细胞型中心细胞 中心母细胞， 弥漫型滤泡中心淋巴瘤变异亚型： 皮肤滤泡中心淋巴瘤弥漫性大小细胞混合型弥漫性小细胞型弥漫滤泡中心淋巴瘤惰性淋巴瘤的治疗I-II期的治疗n 占10-20%的病例n 17个临床试验（1066例）表明：放射治疗是首选治疗，可能治愈加用化疗可提高无病生存率，但对总生存期无影响 。Lars Brandt, et al: A Systematic Overview of Chemotherapy Effects in Indolent Non-Hodgkins Lymphoma. Acta Oncologica V. 40 No. 2/3 pp.213-223, 2001III期的治疗n 占10-15%的惰性淋巴瘤n 多数患者用IV期患者的化疗方法n 放射治疗的5年的FFS约60%n 是否能治愈有争论IV期的治疗n根据：随机试验 24/3664前瞻性试验 24/1314 回顾性试验 6 /1016文献综述 6共： 60/5994IV期的治疗 n 结论：1. 多数患者烷化剂是姑息治疗的首选药物，经常复发，但再用仍 有效。2. 无证据表明，开始治疗用联合化疗相对于单药治疗能延长生存 期。3. 无本病引起的相关症状，治疗可以推迟。4. 加用干扰素于初始化疗，可增加有效率和延长缓解期，但仍无 足够的证据证明能延长生存期。5. 烷化剂治疗后复发或对其耐药用其他药物仍有效，特别是蒽环 类或嘌呤类。Fludarabin/mitoxantrone/corticosteroids有效率非常 高（有效率70%-90%）。6. 单克隆抗体（Rituximab）对复发患者约50%的患者有效。超大剂量化疗n 19个临床试验（1639例）n 结果：复发的患者，自体和异体骨髓移植可以 取得较长期缓解，但延长生存期的证据仍不足； 用于初治阶段或复发阶段，是否能提高无病长期 生存率，仍需进一步研究。惰性淋巴瘤化疗进展n 嘌呤类药物氟达拉滨克拉曲滨 (Clodribine, 2-chlorodeoxyodenosine)喷司他丁(Pentostatin (2-deoxycoformycin)n 新的联合化疗方案M.D. Anderson一线治疗惰性淋巴瘤（IV期 ）的25年回顾SurvivalRegimenPeriodNo. of Pts5 yr (%)10 yr (%)15 yr (%)CHOP-Bleo1977-198296643729CHOP-Bleo-IFN1982-1988131755242ATT-IFN1988-19921368260-ATT-IFN vs. FND-IFN1992-199714282-FND-R vs. FND-R(+IFN)1997-200220090-IFN: interferon; ATT: alternating triple therapy with CHOD-B/ESHAP/NOPP; FND: fludarabine, mitoxantrone, and dexamethasone2003 ASH, Abstract 1446SWOG一线治疗惰性恶性淋巴瘤的研究回顾n S7204: CHOPn S7426、S7713: CHOPn S8809: ProMACE-MOPPn S9501: FN (FludarabineNovantrone (Mitoxantrone)William S. Velasquez, Danika Lew, et al. Combination of Fludarabine and Mitoxantrone in Untreated Stages III and IV Low Grade Lymphoma: S9501. Journal of Clinical Oncology, V21:10:pp1996-2003SWOG治疗惰性恶性淋巴瘤的研究回顾CHOP(1974) 150 111 73%CHOP(1977) 206 148 62%FM(1995) 78 19 88%ProMACE- 501 176 77%MOPP(1988)051015 年0%20%40%60%80%100%病例数 死亡 4年生存率惰性NHL化疗方案比较治疗方案CR率 %有效率 %MCP20 - 3085CHOP20 - 3085COP2183氟达拉宾单药(9研究,345例)30 - 4060 - 80FM/FMD(9研究,354例)60(42-81)87(71-97)FC(6研究,204例)66(51-89)93(74-100)bcl2 易 位8 原癌基因8 在肿瘤发生中发挥作用8 见于约85 % 的滤泡性淋巴瘤患者8 未见于正常B细胞8 基因敲除伴有疾病无进展生存延长8 PCR 分析精度可达100,000 到1,000,000分之一各化疗方案的分子缓解率治疗情况分子缓解率研究者/年份方案初治复治病例数病例数百分率Dana Farber/1994各种XX21211.5 yearsFND+Rituxan90%Zavelin vs. Rituxan80% vs. 56%13.9 vs. 11.8FMD方案治疗惰性淋巴瘤的II期临床研究 （上海）n19例复发难治的低度恶性淋巴瘤入组n平均年龄45岁（16-59岁）nECOG评分：0分:4；1分；7；2分:8nAnn Arbor分期：均IV期n13例有结外病灶，其中6例有骨髓侵润n病理类型： SLL：6 滤泡型：6 皮肤T细胞淋巴瘤：3 T细胞淋巴瘤：2 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤：1 弥漫大B细胞淋巴瘤：1FMD方案氟达拉滨25 mg/m/d i.v.d 1-3米妥蒽醌10 mg/m i.v.d1地塞米松 20 mg/d p.o.d1-5每4周重复1次平均接受的化疗疗程：2.5个结果n 完全缓解：10例/19例 （52%）n 部分缓解：5例（26%）n 总有效率：78%n 稳定和进展：4例毒性n骨髓抑制：白细胞最低点：2.45x109/lIII-VI级粒细胞下降：4例（21%）III级贫血：1例III级发热：1例II级出血：2例n其它毒性：恶心呕吐： II级 3例，I级 8例肝毒性：II级 1例，I级 2例心脏毒性：I级 1例结论n FMD是有效的治疗复发难治性低度恶性淋巴瘤的方案 ，尤其完全缓解率较高。n FMD方案的耐受性较好，主要毒性为骨髓抑制。含氟达拉滨方案的初步结论n 作为一线治疗可使约 60 -80%的患者获得完全缓解 n 大多数缓解均可持续n 对经治患者的完全缓解率约为50-60 % n 具有高于任何其它化疗方案的完全缓解率n 有较高的分子缓解率n 治疗易于耐受研究设计n 题目：氟达拉滨、米托蒽醌（FM）与 CHOP 方案治疗初治滤泡型淋巴瘤的配对对照临 床研究 n 目的：评价FM方案与CHOP方案治疗初治 滤泡性淋巴瘤的的疗效(有效率、中位生存期 和中位疾病进展时间)和安全性对比治疗方案nA组：氟达拉滨(FLU) 25 mg/m2 i.v. on days 1-3, 米托蒽醌(MTN): 10 mg/m2 i.v. on day 1, 每28天重复，共6个 疗程nB组：CTX：750mg/m2 iv day1;ADM：50mg/m2 iv day1;VCR：1.4mg/m2 iv day 1;Prednison： 60mg/m2 po days1-5，每28天重复，共6个疗 程入选标准符合恶性淋巴瘤的诊断标准，本病的确诊有赖于病理组织学检查， 包括免疫组化及分子遗传学检查。年龄1665岁。一般状况可，ECOG评分2分。病理诊断为滤泡型淋巴瘤I-II级Ann Arbor分期II-IV期至少有一个可测量的病灶。GFR或血清肌酐浓