化学药物原料药制备工艺申报 资料的技术要求 原料药的概念 指通过化学合成、半合成以及微生物发酵 或天然产物分离获得的，经过一个或多个 化学单元反应及其操作制成的，用于制造 药物制剂的活性成分，简称API ( active pharmaceutical ingredient)。 原料药的管理 中国- 实行批文号管理，需注册申报。 需全套技术资料，与制剂同时申报(仿制药 除外)，符合要求的发批件。 附件2规定- 申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文 件，包括: -原料药的批准证明文件 -药品质量标准 -检验报告 -原料药生产企业的三证(营业执照、药品生 产许可证、药品生产质量管理规范认证证 书) -销售发票 -供货协议 化学药品技术标准规定- 基于该规定，对存在以下情况的注册申请 将不予批准: a.单独申请注册药物制剂，提供原料药虚 假证明性文件的;申报生产时，原料药如系 通过赠送途径获得而未能提供该原料药合 法来源证明和供货协议的; b.单独申请注册药物制剂，在药品注册过 程中，所用原料药的批准文号已被废止的 ，或原料药生产企业已被吊销药品生产 许可证的; c.制剂所用原料药由相同申请人或不同申 请人申报，原料药申请已因现场核查被撤 回或退回，或因其他各种原因不予不批准 或予以退审的; d.所用原料药、辅料的质量控制不能保证 药品安全性和有效性的。例如对于注射剂 所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技 术标准”、“已有国家标准药品研究技术指导 原则”等相关要求进行充分研究，原料药和 辅料的质量达不到注射用要求的。 国外- 一般无批准文号，随制剂管理申报 -制剂厂自产的原料药:与制剂资料一并申报 -制剂厂外购的原料药:采用药品主卷(DMF, Drug Master File)模式 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 -“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia ，COS，或称CEP) CTD药学综述 2. 3. S. 2制备工艺: 生产厂的有关信息 生产过程简介(包括原材料、关键步骤、回收再 利用等)及保证质量一致性的日常质控措施 工艺流程图 论证关键工艺、过程控制及指标确定的合理性 ，并突出关键中间体的质控 工艺验证与评估 简述研发过程中工艺变更的情况，以及对质量 一致性的影响 3. 2. S. 2制备工艺资料 2. 1生产厂的信息 2. 2详细的操作工艺和过程控制 2. 3原材料质控 2. 4关键步骤与关键中间体的控制 2. 5工艺验证与评估 2. 6制备工艺的研发过程 工艺过程的描述与过程控制: 合成路线，包括起始原料、中间体、试剂 、产物的分子式、化学结构(及立体结构)重 量及收率。 按照操作顺序介绍整个制备工艺，包括代 表工业化生产规模的原材料、溶剂、催化 剂、试剂的投料量、关键步骤的确定、过 程控制措施、生产设备情况及操作条件。 备选的工艺，也应如上述进行详细描述。 对回收再利用过程进行描述与合理性评估 。 关键步骤与中间体的控制: 关键步骤:提供所有在此步骤中保证工艺 可控的控制方法(工艺控制与质量控制)与指 标 (包括具体的实验数据及由此进行的评估 结果)。 中间体:工艺过程中分离出来的中间体的质 量及控制要求。 原料药制备工艺研究的主要内 容及评价要点 研究的一般过程 确定目标化合物 设计合成路线 制备目标化合物 结构确证 工艺优化 中试放大研究、工业化生产 需关注的主要问题 1.合成路线的选择与设计要有依据; 2.起始原料、试剂和有机溶剂要有标准 3.合成中间过程要进行控制; 4.工艺的研究要强调放大与验证; 关注之一 合成路线的选择与设计 要有依据 强调:合理性 新的化学实体 根据其结构特征，综合考虑: a.起始原料获得的难易程度; b.合成步骤的长短; c.收率的高低; d.反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、 环保要求; 确定合理的合成路线。 根据国内外对类似结构化合物的文献报道，进 行综合分析，确定适宜的合成方法。 结构已知的药物 通过文献调研，对该药物制备的研究情况有一 个全面的了解，重点关注: a.可行性(原材料是否易得，反应条件是否能工业 化) b.可控性(反应条件是否温和、易控) c.稳定性(中间体质量是否可控、终产品质量和收 率是否稳定) d.先进性(所采用路线与文献路线比较的先进性) e.合理性(成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性 等) 关注之二: 起始原料、试剂和有机溶剂 要有标准 强调:规范性 (1)起始原料的一般要求 化学名称、组成和结构明确 API的关键结构组件 有商业来源 理化性质明确，稳定性满足工艺的要求 有公认的制备方法可查，质量可控 越接近API的起始原料质控应当越严格 化学药物原料药制备技术指导原则 关注: 外购中间体的合成路线(包括反应试剂、 溶剂、温度、纯化方法等)和原工艺中该中 间体的合成路线是否一致。 直接关系到工艺变更前后中间体的质量(如杂质 的种类/个数、杂质的含量、残留有机溶剂的种类 等)是否一致，而这些因素都可能直接影响到终产 品的质量，也会关系到质量研究中项目设置及方 法学研究验证等工作的合理性。 第一如果外购中间体的合成路线与原工艺 路线一致: a)首先予以明确，外购中间体合成路线 与原工艺路线的一致性; b)说明该中间体的生产单位。 第二.如果外购中间体合成路线与原中间体工艺路 线不一致，需要进行全面的研究验证工作: A)说明现中间体的详细工艺路线和制备方法; B)对变更前后终产品应进行质量对比研究。如 果研究发现所购中间体和原合成中间体在杂质种 类、含量等方面有差异，对原质量研究中的分析 方法需重新验证，如有关物质检查方法的适用性 问题; C)如果外购中间体工艺使用了新的有毒溶剂， 还应提供此类溶剂残留情况的研究资料。 D)对杂质方面的差异可能对药品稳定性产生的 影响进行认真分析，并提供相应的研究资料。 第三.应根据外购中间体的工艺制订完善的 质量标准，在进货时进行检验。 在生产中应固定所购中间体的供货来源(即 供货单位)，以保证质量的一致性。在签定 供货合同时，应规定供货方在变更工艺时 需及时告知，以便修订中间体的质量标准 。 对原料药合成路线长短的相关要求 FDA认为- 在制备工艺中，拟定的起始原料应当与原 料药的最后中间体间隔多步反应; 并且，在间隔的反应中应当有分离纯化的 中间体。 这样可以有效降低由于起始原料之前的 制备工艺变更可能对原料药质量带来的负 面影响。 化学药品技术标准规定- 对于未按照上述原则开展相关研究工作， 且未做出合理说明并提供科学合理依据的 下列注册申请，经专家审评会议讨论确认 后将不予批准: -采用市售原料药粗品精制制备原料药 -采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制 备原料药 且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱 生产工艺和过程控制资料的例：酒石酸长春瑞滨 合成路线: 长春瑞滨碱与酒石酸成盐得成品。 有关起始原料的资料 提供了简单的制备工艺、购货发票及供应商检验 报告书，补充资料提供了长春瑞滨碱的内控标准 ，检验项目包括性状、水分、含量测定。 (无有关物质) 存在的问题: 未提供长春瑞滨碱的全部和详细的制备工艺，未 提供各步反应的质量控制方法，未制定有效的质 量控制（尤其是有关物质）方法，无法保证终产 品的质量 (2)溶剂、试剂的选择原则: 应选择毒性较低的试剂; 有机溶剂的选择一般应避免使用一类溶剂 ，控制使用二类溶剂; 应对所用试剂、溶剂的毒性情况进行说明 ，以便于在生产过程中加以控制。 内控标准应重点考虑以下几个方面 对名称、化学结构、理化性质要有清楚 的描述; 要有具体的来源，包括生产厂家和简单 的制备工艺; 提供证明其含量的数据，对所含杂质情 况(包含有毒溶剂)进行定量或定性的描述; 如需要采用起始原料或试剂进行特殊反 应，对其质量应有特殊要求; 对于不符合内控标准的起始原料或试剂 ，应对其精制方法进行研究; 关注之三 制备工艺的全过程要进行控制 强调:可控性 工艺过程的监控 对关键中间体的质量控制 对重要工艺条件和工艺参数的选择、优化 和控制 对工艺杂质的分析和控制 关注之四: 工艺的研究要强调放大与验证 强调:工艺验证 (1)工艺研究强调一定的规模 化学药品技术标准规定- 由于原料药的生产规模变化可能导致设备、工 艺条件、操作参数等的变化，并可能导致原料药 质量(例如杂质、晶型等)的变化，因此，原料药 的制备工艺研究应在一定制备规模下开展，所取 得的研究数据(包括工艺条件、工艺参数、起始原 料和中间体的质量控制要求等)应能直接用于或指 导原料药的工业化生产，用于质量研究、稳定性 研究的样品的质量也应能代表工业化生产产品的 质量。 (2)关注生产工艺的验证 工艺验证(process validation ) -证明各化学单元反应、工艺条件，以及 操作是否能够适合该产品的常规生产，以 及在使用规定的原辅料和设备的条件下， 能始终生产出符合预定质量标准的产品且 具有良好的重现性和可靠性的过程。 工艺验证资料的撰写要求 包括- 将要进行的工艺验证的计划 工艺验证的结果 工艺验证计划建议包括以下的内容: 样品的规模和批次 对工艺的描述 验证时需监测的关键工艺过程或者关键工艺参数 关键工艺过程或者关键工艺参数控制时可接受的 标准 验证过程中的取样计划 终产品质量标准 其他需要进行的试验 记录和评价结果的具体方法 时间表 工艺验证的结果: 与工艺验证的计划相对应，包括: 批分析数据 批生产记录 结论等