药学基础知识药理学基础知识药理学（Pharmacology）的任务和要求1 药物（drug）：是预防、治疗和诊断疾病的物质2药物（drug）是如何发现的，化学物质如何才能 成为预防、治疗和诊断疾病的药物。药学基础知识药理学药剂学药物分析天然药化新药研发药理学的任务药物机体与药物的相互作用药物药物效应动力学简称药效学（ Pharmacodynamics)研究药物对机体的作用和作 用规律，阐明药物防病治病 的机制。对机体产生兴奋还是抑制药物药物代谢动力学简称药动学（ Pharmacokinetics)研究药物进入机体后在机体 内的分布、代谢、排泄特点 ，阐明药物在机体内的变化 规律。例如，血药浓度随时间的变化规律， 组织中药物随时间的变化规律。药理学药学医学新药的药理学研究临 床 前 研 究临 床 研 究1 临床前药理研究药效学研究：指与该药防治作用有关的主要药理 作用研究。一般药理学研究：指除了主要药理作用之外的广 泛的药理学研究研究。包括精神系统、呼吸系统 、心血管系统以及其它系统的作用。药代动力学研究：研究新药在体内的变化规律和 特点，为新药的临床合理使用提供依据。药代动力学研究主要包括药物在体内的吸收 、分布、转化（代谢）和排泄。药代动力学研究为合理设计剂型和给药方案 提供依据。新药的毒理学研究全身用药的毒性试验，局部毒性试验， 特殊毒性实验，药物依赖性试验。新药毒理学研究的目的是保证临床用 药安全。2 临床药理研究1 期 临床研究:确定给药剂量，耐受性 以及人体内的药动学研究。2 期 临床研究:针对适应症，观察疗效 和不良反应。3 期 临床研究:在2期临床研究的基础 上，扩大临床试验，确定新药的安全 性和有效性。4 期 临床研究:新药上市后的监测跟踪 。不良反应和毒性。药物对机体的作用药效学药物作用（drug action）药物效应（drug effect）引起机体活动能力提高的叫兴奋剂 stimulators or excitants引起机体活动能力降低的叫抑制剂 depressants or inhibitors 药物的作用方式局部作用，local action全身作用 general action ,systemic action ; absorptive action.全身作用 以后的吸收、分布、代谢和排泄。药物作用的选择性和两重性1选择性：高好？低好？2 两重性：治疗作用（therapeutics action） 和不良反应（side effect）2.1 治疗作用对因治疗：治本对症治疗：治标2. 不良反应1 副作用 side effect，正常剂量应用下出现 的与治疗目的无关的不适作用。2 毒性反应 toxic reaction，剂量过大，长 期应用。急性毒性（一次大剂量），长 期毒性或慢性毒性（常时间应用）3 变态反应 allergy reaction，药物刺激 机体发生异常免疫反应。4 继发性反应 secondary reaction，长期应 用某种药物引起的不良反应。医源性反应5后遗效应：虽然血药浓度已经降至有效浓 度以下，此时残留的生物效应成为后遗效应 （residual effect)6致畸作用：影响胎儿正常发育第2节. 受体理论药物与体内的什么地方结合？体内是否有内源性物质？受体的特性1 饱和性：2 特异性：4 高度亲和性：5 结构专一性：3 可逆性：6 立体选择性：7 区域分布性：8亚细胞或分子特征9 配体结合药理活性相关性10 生物体内存在内源性配体ligand第三节 药效学概述二、药物的作用机制研究药物为什么起作用，如何起作用？通过以上研究，阐明药物的治疗作用和不 良反应。1 非特异性药物作用机制脑水肿肺水肿便秘脑水肿肺水肿静脉输入大量高渗透性液体脱水来降低颅内压和肺内压借助于药物的渗透压来实现药效作用。便秘治疗硫酸镁导泻作用Mg2+ 和 SO4-2不被肠道吸收，形成高渗溶液，刺激肠 蠕动，消除便秘。抗酸药物中和胃酸依靠其物 理性质，例如，Al(OH)3,三硅 酸镁。口服碳酸氢钠使尿液碱化，促进苯巴比妥等酸性药物 的排泄。二巯基丁二酸钠络合剂可以和汞、砷等重金属离子结 合，生成环状络合物，随尿液排出体外。2 特异性药物作用机制药物的生物活性和其化学结构有关，药物与机体生物大分子的功能基团结合，诱发 一系列的生理、生化效应。药物在哺乳动物细胞的蛋白靶点包括：受体、 离子通道、酶、载体药物的生物活性和其化学结构有关，药物的构效关系和量效关系药物剂量与血药浓度有关，又与药效的强弱有 关。最小有效剂量和最小中毒剂量最小有效剂量也叫做阈值，指出现药理效应的 最小剂量。最小有效剂量也叫做阈值，随着剂量增加，药 理效应也增加，直到出现最大就效应。再增加 剂量就会出现中毒，出现中毒的最小剂量叫最 小中毒量。治疗指数 半数致死量LD50 /半数有效量ED50治疗指数：TI是用来估计药物安全性的常数机体对药物的作用机体对药物的处置是药动学，研究的内容包括药 物在体内的吸收、分布代谢和排泄。一、药物在机体内的吸收1 被动转运：药物分子从浓度高的一侧向低的一侧流 动。1.1 简单扩散：一些脂溶性的药物溶于脂质而通过细胞膜。1.2 滤过：直径小于膜孔的水溶性药物，依靠流体静压和渗透压 ，来使药物进入低压侧的过程。1.3 易化扩散：通过细胞膜上的特异性蛋白质通透酶的帮助 来实现药物的扩散，不需要能量（ATP）。2 主动转运( Active transport)：药物分子从浓度低的一 侧向高的一侧流动.依靠钠泵（Na+, K+ ATP酶）; 钙泵（Ca+, Mg+ ATP酶），质子 泵，氢泵。主动转运也叫做逆流转运,药物分子从浓度低的一侧向 高的一侧流动的过程需要ATP。3 膜动转运( Active transport)：大分子药物的转运伴随 膜的运动。从浓度低的一侧向高的一侧流动.胞饮（pinocytosis） ：吞食或入胞，某些液体蛋白质或生物 大分子物质，可以通过生物膜内陷，形成小胞吞食进入细胞 内部。胞吐（exocytosis） ：胞裂外排或出胞，某些液体蛋白质或 生物大分子物质，从细胞内转运到细胞外，例如，腺体分泌 和递质的释放。二、药物的吸收和影响因素药物的吸收（absorption)是药物从用药部位进入血液循 环的过程。药物的吸收与给药途径、药物的理化性质以及环境因素有很 大关系。药物 的吸 收部 位消化道吸收主动转运，与分子量、药 物的脂溶性有关。注射部位吸收与注射部位和剂型有关呼吸道吸收离子大小和药物性质有关皮肤吸收药物吸收的影响因素1 药物的理化性质。难溶性药物不吸收。钡盐2 首过效应（first pass effect）：受到胃肠道酶和肝微粒体酶的 影响，药物被代谢失活。硝酸甘油口服90被破坏。3 吸收环境：胃排空和肠蠕动都影响药物的吸收。药物分布和影响因素药物吸收以后，通过各种生理屏障经血液转运到 组织器官的过程叫分布(distribution)影响 药物 分布 的因 素与血浆蛋白结合饱和性和竞争性局部器官的血流组织亲和力碘、四环素、重金属体液的pH值体内组织屏障4 药物的代谢药物代谢的目的药物的代谢主要在肝脏进行，受到酶的催化，这些酶叫药酶。灭活 inactivation活化 activation促进排泄药物的代谢分为两相：氧化还原水解第一相反应结合第二相反应药物的排泄1 肾脏排泄2 胆汁排泄3 乳汁排泄4 其它途径排泄：唾液、泪液药物动力学的基本概念生物利用度药物被机体利用的速度和程度t/h最低有效浓度第四章 影响药效的因素 第一节 机体方面的因素一、年龄和性别的影响二、功能和病理状态的影响 （一）功能状态 （二）病理状态 1.肝功能状态 2.肾功能不全 3.营养不良 4.其他疾病 如心血管疾病、内分泌功能失调等 三、个体差异和遗传因素 （一）个体差异（individual variation） 1.量的差别 少数人对药物特别敏感，称高敏性（hypersensitivity）；另有少数病人对药物特别不敏感，称耐受性（tolerance） 2.质的差别 如变态反应（allergy），这是由免疫反应异常所引起的一种特殊类型的过敏反应（hypersensitive reaction）。 （二）遗传因素 个别病人用治疗量的药物后，出现极敏感或极不敏感的反应， 或出现与往常性质不同的反应称特异质（idiosyncrasy）。 1.药物吸收和分布异常 2.代谢过程异常 3.遗传性高铁血红蛋白血症 4.药物引起溶血性贫血 四、种属差异 （一）动物种属差异 （二）人种或民族差异 第二节 药物方面的影响 一、剂量和剂型的影响 不同浓度的乙醇的作用也不一样。 剂型对药效的影响表现在起效和药物的持久作用。 药物的剂型可影响药物的体内过程，主要表现在吸 收和消除方面。 二、给药途径和反复用药的影响 给药途径不同，药效也不同，以硫酸镁为例子 给药时间的影响（饭前还是饭后）？ 反复用药： 1.耐受性（tolerance） 快速耐受性（tachyphylaxis） 交叉耐受性（cross tolerance） 2.抗药性（resistance3.药物依赖性 根据药物使人体产生的依赖性和危害人体健 康的程度，通常分为两类： （1）躯体依赖性（physical） 过去称成瘾性（addiction），现也称生理依 赖性（physiological）。 （2）精神依赖性（psychic dependence） 曾称习惯性（habituation），现也称心理依 赖性（psychological dependence）。按其作用机制可分为药动学方面和药效学方面的相互 作用。 （一）药动学方面 1.妨碍药物的吸收 （1）胃肠道pH改变 （2）形成络合物 （3）影响胃排空和肠蠕动 2.竞争与血浆蛋白结合 3.影响药物代谢 （1）加速药物代谢 （2）减慢药物代谢 4.影响药物排泄 （二）药效学方面（二）药效学方面 1.协同作用 （1）相加作用（additive effect, summation） （2）增强作用（potentiation） （3）增敏作用（sensitization） 2.拮抗作用（antagonism） （1）药理性拮抗（pharmacological antagonis （2）生理性拮抗（physiological antagonism） （3）生化性拮抗（biochemical antagonism） （4）化学性拮抗（chemical antagonism）