第二章 药物效应动力学Pharmacodynamics1. 药物的基本作用：药物作用、药理效应、药物作用两重性、对症治疗、对因治疗、不良反应等。 2. 药物的量效关系：量反应、质反应、最小有效量、极量、半数有效量、半数致死量、效能、效价强度、治疗指数。3. 药物与受体：受体的概念和特性、激动药、拮抗药、受体类型及调节。药物效应动力学药物效应动力学( Pharmacodynamics )研究药 物对机体的作用。在整体、系统、器官、细胞 及分子水平上阐明药物的作用和作用机制, 对 指导临床合理选用药物、合理解释并尽可能减 少药物毒副作用提供基础理论依据。第一节 药理作用的基本规律一、药理作用(action)是指药物导致效应的 初始反应，是前因。药物的效应(effect) 是指药 物引起机体生理、生化功能或形态的变化，是 结果。 靶点 结合 药物机体生理、 生化功能或 形态的变化药理效应的基本类型 机体功能的改变：减弱 抑制(inhibition) 兴奋(excitation) 增强 药物通过适度调节机体病理生理功能状 态为正常生理功能状态而发挥治疗作用对机体功能低下者用兴奋药；对功能亢 进者用抑制药，使机体功能在药物效应的影 响下达到新的动态平衡。二、药理作用的方式药理效应选择性(selectivity)是指药物引起机体 产生效应的范围的专一或广泛程度。药理效应的选择性受较多因素的影响，如在药物 的剂量改变时可明显影响其效应范围。通常情况下, 药物选择性是产生药物 副作用(side effect)的基础。直接效应与间接效应直接效应是指药物对它所接触的器官、 细胞产生的作用；间接效应是指通过机体反射机制或生理 性调节间接产生的效应。 局部作用和吸收作用 血液循环治疗作用与不良反应治疗作用(therapeutic effect)是指符合用药 目的、有利于防治疾病的药物作用。不良反应(adverse drug reaction，ADR)是 指那些不符合用药目的，并引起病人其他 病痛或危害的反应。治疗作用与不良反应是由药物生物活性、 作用机制决定而且必定存在的两重性作用 。治疗作用分为： 对因治疗和对症治疗对因治疗(etiological treatment)是指消除 原发致病因子的治疗。对症治疗(symptomatic treatment)是指改 善疾病症状的治疗。临床用药时应遵循“急则治其标，缓则治 其本，标本兼治”的原则替代疗法(substitution therapy)不良反应主要表现有：(一)副作用(side effect) 治疗剂量、治疗目的(二)毒性反应(toxic reaction) 剂量过大(三)变态反应(allergic reaction) 免疫反应 、与效应与剂量无 关不良反应主要表现(四)继发反应(secondary reaction) 治疗作用引起的不良后果(五)后遗效应(after effect) 残存的药理效应(六)特异质反应(idiosyncrasy) (七)耐受性(tolerance)(八)依赖性(dependence)精神依赖、躯体依赖药物作用机制药物作用机制(mechanism of action) 研究药物作用起始到效应产生的过 程药物与机体细胞结合的部位称为药物作 用的靶点（target）。可作用在器官、组织、细胞和分子水 平，包括受体、酶、离子通道、核酸、载 体、免疫系统、基因等。药物作用机制(一)理化反应 (二)参与或干扰细胞代谢 (三)影响生理物质转运 (四)对酶的影响 (五)作用于细胞膜的离子通道 (六)影响核酸代谢 (七)非特异性作用 (八)基因治疗与基因工程药物 (九)作用于受体 （药物作用的主要靶点 ）药物与受体一、受体研究的实验、假说与发展1908年，Ehrlich进一步提出受体(receptor) 概念，提出药物： 必须与受体进行可逆性和非可逆性结合才 可产生作用； 受体应具有两个基本特点：特异性识别与 之相结合的配体(ligand)或药物的能力；药 物-受体复合物可引起生物效应。 二、受体的性质和特性受体是特异性介导细胞信号转导的功能蛋白 质。受体和配体有高度亲和力(affinity)和高灵敏性 (high sensitivity)，可识别和高度特异性(specificity) 与特定的配体或药物等第一信使结合成复合物， 触发特定的第二信使等信息放大系统，产生特定 的生理反应或药理效应。受体与配体、药物的结合具有饱和性(saturability) 竞争性(competitive)， 可逆性(reversibility) ，可被其他配体或药物竞争性置换；三、药物与受体相互作用的学说( (一一) )占领学说占领学说(occupation theory)(occupation theory) 受体只有与药物结合才能被激活并产 生效应，而效应的强度与被占领的受体数 量成正比，全部受体被占领时出现最大效 应。药物与受体结合时产生效应的能力称 为内在活性(intrinsic activity)。药物与受体结合需要有亲和力，而激动 受体产生效应则需要有内在活性。五、作用于受体的药物分类(一)激动药(agonist) (二)拮抗药(antagonist)激动药(agonist)激动药(agonist) 亲和力、内在活性完全激动药、部分激动药拮抗药( antagonists) 亲和力、无内在活性拮 抗药竞争性拮抗药、非竞争性拮抗药受体、递质和信使学说的发展占领学说(occupation theory) 速率学说(rate theory) 二态模型和三态模型学说(two or three model theory) 1948年Ahlquist提出的肾上腺素受体可分为和 两种类型的假设。 1955年选择性的受体拮抗药的发现证实了此假设 。 1972年Sutherland发现环磷酸腺苷(cAMP)，通过 阐明受体与cAMP间的关系即药物-受体复合物 由第二信使介导产生效应，从而创立了第二信使 学说。 受体理论逐渐完善。量效关系量效关系(dose effect relationship) 是指药物的 药理效应与其剂量或血药浓度呈一定关系，它是 药理学的一个核心概念。以药理效应的强度为纵 坐标、药物剂量或血药浓度为横坐标绘图，所得 的量效曲线(dose effect curve)如下 。直方双曲线图对称的S型曲线图量反应量效曲线的分析阈浓度(阈剂量,最小有效浓度)是指能引起 效应的最小药量或最小药物浓度。effect(% of maximal responses)100500logCEC50斜率(slope)阈浓度最大效应个体差异(individual variability) 生物的个体差异现象普遍存在，药理效应也是 如此，如给予同等药量，不同个体间的效应强弱 存在明显差异；达到相同效应所需的药量在不同 个体间也存在明显差别。Effect(% of maximal responses)100500LogC平均值 (average value) 标准差 (standard deviation)剂量概念剂量概念剂量最小中毒量最小致死量最小有效量无效量常用治疗量中毒量致死量极量效能和效价效能(efficacy) 药理效应的最大值效价强度(potency) 效应与药量的关系效能和效价强度二者分别反映药物的 不同性质，都用于评价药物的作用的强弱 。质反应质反应(quantal response)是指效应用全 或无(all or none) 的方式表现的反应。质反应量效曲线的分析如下：半数有效量(50% effective dose，ED50) 在量反应是指能引起50%最大反应强度 的药量；在质反应是指引起50%实验对 象出现有效（或阳性）反应的药量。半数致死量(50% lethal dose，LD50) 反 映药物的急性毒性大小.治疗指数安全范围LD50ED50为治疗指数(therapeutic index， TI)，用以表示药物的安全性。LD5ED95的值或LD5ED95之间的距离 表示药物的安全性，称为安全范围(margin of safety)。