药品质量标准药品质量标准 分析方法研究分析方法研究20092009年年2 2月月基本内容基本内容一、概述二、二、质量标准建立的基本过程三、三、药物的质量研究四、分析方法验证一、概述 药物的质量研究是质量标准制订的基础， 是药物研发的主要内容之一。 在药物的研发过程中需对其质量进行系统 、深入的研究，制订出科学、合理、可行 的质量标准，并不断地修订和完善，以控 制药物的质量，保证其在有效期内安全有 效。 二、质量标准建立的基本过程 1、确定质量研究的内容； 2、进行方法学研究； 3、确定质量标准的项目及限度； 4、制订及修订质量标准； 以上过程密切相关，相互支持。 （一）质量研究内容的确定 1、研制药物的特性 原料药一般考虑其结构特征、理化性质等 ；制剂应考虑不同剂型的特点、临床用法 ，复方制剂不同成分之间的相互作用，以 及辅料对制剂安全性和有效性的影响（如 眼用制剂中的防腐剂、注射剂中的抗氧剂 或稳定剂等）。 2、制备工艺对药物质量的影响 原料药通常考虑在制备过程中所用的起始 原料及试剂、制备中间体及副反应产物， 以及有机溶剂等对最终产品质量的影响。 制剂通常考虑所用辅料、不同工艺的影响 ，以及可能产生的降解产物等。同时还应 考虑生产规模的不同对产品质量的影响。 3、药物的稳定性 参考药物稳定性的研究结果，应考虑在贮 藏过程中质量可能发生的变化和直接接触 药品的包装材料对产品质量的影响。 （二）方法学研究 方法学研究包括方法的选择和方法的验证通常要根据选定的研究项目及试验目的选择试验 方法。一般要有方法选择的依据，包括文献依据 、理论依据及试验依据。常规项目通常可采用药 典收载的方法。鉴别项应重点考察方法的专属性 ；检查项重点考察方法的专属性、灵敏度和准确 性；有关物质检查和含量测定通常要采用两种或 两种以上的方法进行对比研究，比较方法的优劣 ，择优选择。 选择的试验方法应经过方法的验证。 （三）质量标准项目及限度的确定 质量标准的项目及限度应在充分的质量研究基础 上，根据不同药物的特性确定，以达到控制产品 质量的目的。质量标准中既要设置通用性项目， 又要设置针对产品自身特点的项目，能灵敏地反 映产品质量的变化情况。质量标准中限度的确定通常基于安全性、有效性 的考虑。对一般杂质，可参照现行版中华人民 共和国药典的常规要求确定其限度，也可参考 其他国家的药典。对特殊杂质，则需有限度确定 的试验或文献的依据。 （四）质量标准的制订 根据已确定的质量标准的项目和限度，参照现行版中华 人民共和国药典的规范用语及格式，制订出合理、可行 的质量标准。质量标准一般应包括药品名称（通用名、汉 语拼音名、英文名），化学结构式，分子式，分子量，化 学名（对原料药），含量限度，性状，理化性质（原料药 ），鉴别，检查（原料药的纯度检查项目，与剂型相关的 质量检查项目等），含量（效价）测定，类别，规格（制 剂），贮藏，制剂（原料药），有效期等项内容。各项目 应有相应的起草说明。 临床研究用质量标准、生产用试行质量标准、生产用正式 质量标准。 不断地改进或优化方法，使项目设置更科学、合理，方法 更成熟、稳定，操作更简便、快捷，结果更准确、可靠。 三、药物的质量研究 （一）质量研究用样品和对照品 药物质量研究一般需采用试制的多批样品 进行，其工艺和质量应稳定。临床前的质 量研究工作可采用有一定规模制备的样品 （至少三批）进行。新的对照品应当进行 相应的结构确证和质量研究工作，并制订 质量标准。 （二）原料药质量研究的一般内容 原料药的质量研究应在确证化学结构或组份的基 础上进行。原料药的一般研究项目包括性状、鉴 别、检查和含量测定等几个方面。 1、性状 1.1 外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性等 1.2 溶解度 ：水及常用溶剂（与该药物溶解特性密 切相关的、配制制剂、制备溶液或精制操作所需 用的溶剂等）中的溶解度。 1.3 熔点 1.4 旋光度或比旋度 1.5 吸收系数 1.6 其他 ：相对密度、凝点、馏程、折光率等。2、鉴别 采用专属性强，灵敏度高、重复性好，操作简便 的方法。2.1 化学反应法 ：选择官能团专属的化学反应进 行鉴别。包括显色反应、沉淀反应、盐类的离子 反应等。 2.2 色谱法 ：可采用GC法、HPLC法的保留时间 及TLC法的比移值（Rf）和显色等进行鉴别。2.3 光谱法 ：红外吸收光谱法（IR）和紫外-可见 吸收光谱法（UV）。3、检查 3.1 一般杂质 ：一般杂质包括氯化物、硫酸盐、 重金属、砷盐、炽灼残渣等。根据各项试验的反 应灵敏度配制不同浓度系列的对照液，考察多批 数据，确定所含杂质的范围。 3.2 有关物质 ：主要是在生产过程中带入的起始 原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏 过程中的降解产物等。 3.3 残留溶剂：某些有机溶剂具有致癌、致突变 、有害健康、以及危害环境等特性，且残留溶剂 亦在一定程度上反映精制等后处理工艺的可行性 ，故应对生产工艺中使用的有机溶剂在药物中的 残留量进行研究。具体内容可参阅化学药物杂 质研究的技术指导原则。 3.4 晶型 ：晶型不同，其物理性质会有不同，并可能对生物 利用度和稳定性产生影响。通常采用熔点、红外吸收光谱、 粉末X射线衍射、热分析等方法。 3.5 粒度 ：用于制备固体制剂或混悬剂的难溶性原料药 3.6 溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度 ：制备注射剂用的 原料药。 3.7 干燥失重和水分 ：常规的检查项目 3.8 异构体 ：具有顺、反异构现象的原料药应检查其异构体 。单一光学活性的药物应检查其光学异构体，如对映体杂质 检查。 3.9 其他 ：聚合物药物应检查平均分子量；抗生素类药物或 供注射用的原料药（无菌粉末直接分装），必要时检查异常 毒性、细菌内毒素或热原、降压物质、无菌等。 4、含量（效价）测定 ：用理化方法测定药 物含量的称为“含量测定”，凡以生物学方法 或酶化学方法测定药物效价的称为“效价测 定”。 （三）制剂质量研究的一般内容 制剂的研究项目一般亦包括性状、鉴别、检查和 含量测定等几个方面。 1、性状 ：制剂的性状是考察样品的外形和颜色 。2、鉴别 ：通常采用灵敏度较高、专属性较强、 操作较简便、不受辅料干扰的方法对制剂进行鉴 别。鉴别试验一般至少采用二种以上不同类的方 法，如化学法和HPLC法等。必要时对异构体药 物应有专属性强的鉴别试验。 、检查 ：除应符合相应的制剂通则中的共性规 定外，还应根据其特性、工艺及稳定性考察结果 ，制订其他的检查项目。3.1 含量均匀度 ：（1）片剂、胶囊剂或注射用无菌粉 末，规格小于10mg（含10mg）的品种或主药含量小于 每片（个）重量5%的品种。（2）其它制剂，标示量小 于2mg或主药含量小于每个重量2%的品种。 3.2 溶出度 ：至少三批样品，考察其溶出曲线和溶出均 一性。（1）在水中难溶的药物。（2）因制剂处方与生 产工艺造成临床疗效不稳定的，以及治疗量与中毒量接 近的品种（包括易溶性药物）；对后一种情况应控制两 点溶出量。（3）对易溶于水的药物，在质量研究中亦 应考察其溶出度，但溶出度检查不一定订入质量标准。 3.3 释放度 ：缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴 剂 3.4 杂质：制剂应对工艺过程与贮藏过程中产生的杂质 进行考察。杂质的含义与原料药相同，但制剂中杂质的 考察重点是降解产物。 3.5 脆碎度 ：非包衣片、包衣片的片芯应进行此项考察 。 3.6 pH值 ：pH值是注射剂必须检查的项目 。其它液体制剂，如口服溶液等一般亦应 进行pH值的检查。 3.7 异常毒性、升压物质、降压物质 ：必要 时注射剂要进行异常毒性、升压物质、降 压物质的研究。 3.8 残留溶剂 4、含量（效价）测定 ：通常应采用专属、 准确的方法对药物制剂的含量（效价）进 行测定。 分析方法验证药品质量标准分析方法验证指导原则药品质量标准分析方法验证指导原则 收载于中国药典收载于中国药典20002000年版二部与年版二部与20052005年版年版 二部附录二部附录化学药物质量控制分析方法验证技术指导化学药物质量控制分析方法验证技术指导 原则原则国食药监注国食药监注20051062005106号号关于发布化学药关于发布化学药 物稳定性研究等物稳定性研究等1616个技术指导原则的通知个技术指导原则的通知 二二五年三月十八日五年三月十八日发布发布在下述情况下，分析方法需经验证在下述情况下，分析方法需经验证1 1、建立药品质量标准；、建立药品质量标准；2 2、药品生产工艺变更；、药品生产工艺变更；3 3、制剂的组分变更；、制剂的组分变更；4 4、对原分析方法进行修订时。、对原分析方法进行修订时。方法验证理由、过程和结果均应方法验证理由、过程和结果均应 记载在药品标准起草说明或修订说明记载在药品标准起草说明或修订说明 中。中。需验证检测项目的分类需验证检测项目的分类 根据检测项目的设定目的和验证内容的根据检测项目的设定目的和验证内容的 不同要求，可将需验证的检测项目分为：不同要求，可将需验证的检测项目分为： 1 1、鉴别、鉴别鉴别的目的在于判定被分析物是目标化鉴别的目的在于判定被分析物是目标化 合物，而非其它物质，用于鉴别的分析方合物，而非其它物质，用于鉴别的分析方 法要求具有较强的专属性。法要求具有较强的专属性。 需验证检测项目的分类需验证检测项目的分类2 2、杂质检查（限度试验、定量试验）、杂质检查（限度试验、定量试验）杂质检查主要用于控制主成分以外的杂杂质检查主要用于控制主成分以外的杂 质，如有机杂质、无机杂质等。质，如有机杂质、无机杂质等。杂质检查又可分为限度试验和定量试验杂质检查又可分为限度试验和定量试验 两种情况。用于限度试验两种情况。用于限度试验( (有关物质有关物质) )的分析的分析 方法验证侧重专属性和检测限。用于定量方法验证侧重专属性和检测限。用于定量 试验的分析方法验证强调专属性、准确度试验的分析方法验证强调专属性、准确度 和定量限。和定量限。需验证检测项目的分类需验证检测项目的分类3 3、定量测定、定量测定定量测定包括含量测定、制剂的溶定量测定包括含量测定、制剂的溶 出度（释放度）测定等，由于此类项出度（释放度）测定等，由于此类项 目对准确性要求较高，故所采用的分目对准确性要求较高，故所采用的分 析方法要求具有一定的专属性、准确析方法要求具有一定的专属性、准确 度和线性。度和线性。验证内容验证内容1 1、准确度；、准确度；2 2、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性） ；3 3、专属性；、专属性；4 4、检测限；、检测限；5 5、定量限；、定量限；6 6、线性；、线性；7 7、范围；、范围；8 8、耐用性。、耐用性。一、准确度一、准确度 准确度系指用该方法测定的结果与真实准确度系指用该方法测定的结果与真实 值或认可的参考值接近的程度。值或认可的参考值接近的程度。一定的准确度为定量测定的必要条件一定的准确度为定量测定的必要条件 ，因此涉及到定量测定的检测项目均需要，因此涉及到定量测定的检测项目均需要 验证准确度，如含量测定、杂质定量试验验证准确度，如含量测定、杂质定量试验 等。对于制剂一般以回收率试验来进行验等。对于制剂一般以回收率试验来进行验 证。证。准确度应在规定的范围内测试。准确度应在规定的范围内测试。一、准确度一、准确度1 1含量测定方法的准确度含量测定方法的准确度 原料药原料药可用已知纯度的对照品或样品进可用已知纯度的对照品或样品进 行测定，或用本法所得结果与已知准行测定，或用本法所得结果与已知准 确度的另一个方法测定的结果进行比确度的另一个方法测定的结果进行