药品生产环境监控体系全国医药技术市场协会（杭州 ）沈菊平 201203内容1洁净洁净 区环环境监测监测 1，洁净区级别标准 2，洁净区的验证和监测 3，洁净区环境监测方案 4，环境监测仪器、设备、培养基1趋势趋势 分析和质质量回顾顾 1，警戒限和纠偏限的设定 2，趋势分析 3，质量回顾1口服药药品环环境监测监测2环环境监测结监测结 果超标标案例分析3常见问题见问题 探讨讨2洁净区环境监测31，洁净级别及标准洁净 级别悬浮粒子最大允许数/米3 At rest / 静态In operation / 动态Grade 0.5m 5.0m 0.5m 5.0mA3 520203 52020B3 52029 352 0002 900 C352 0002 9003 520 00029 000D3520 00029 000不作规定Not defined新版GMP（2010修订订）和 EU -GMP、WHO-GMP 2010建议议稿标标 准一致。 4级别b浮游菌 CFU/m3沉降碟 （90mm） CFU/4小时c接触碟 （55mm） CFU/碟5指手套 CFU/手套A 1 111B10555C1005025D2001005051，洁净级别及标准微生物控制动态标准2，洁净区验证和监测悬浮粒子的要求：附录1 第九、十条 1、A级区确认时的采样量不少于1m32、洁净区的动态监测悬浮粒子的动态监测关键操作的全过程，对A级区进行粒子监测A级区的监测频率、取样量，及时发现人为干预、偶发事件 及任何系统的破坏B级区：类似于A级区，采样频率、采样量可以调整C级区：质量风险管理原则确定D级区：一般不作要求，（法规：必要时）对于C/D级区的自净时间应达到规定要求62，洁净区验证和监测取样量和取样点 ISO14644-1 B.4.2 节有明确的采样量的计算公式： 采样量（升）=(20/级别中最大粒子限度）1000，显然对 于A 级，采样量为(20/20)1000 = 1 米3从上式中可见，级别要求越低，取样量就越小 取样点数由B.1.1公式：取样点数 , A为洁净区面积，例如10米5米的区域 ，取样点应为8（取整数）取样点均匀分布，位于工作面高度注意：这里仅指在洁区划分时加以采用7取样样点的确定-GB洁净洁净 区（室）空气悬悬浮粒子、浮游菌及沉降菌的最少取样样点数 面积 m2洁净级别 10010000100000300000第十一条 监测方法有： 1，空气浮游菌监测 沉降菌法-被动法 定量空气浮游菌采样法-主动法2，环境表面监测 表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）3，人员监测 表面取样法（接触碟法）92，洁净区的验证和监测1，空气浮游菌监测 沉降菌法-被动法 沉降碟在空气中的暴露时间30 cfu/ml50cfu/mlWFI10cfu/100ml5cfu/100ml8cfu/100ml设定示例洁净度级别表面微生物设备/器具 地面 警戒限 (cfu/25cm2 )纠偏限 (cfu/25cm2 )警戒限 (cfu/25cm2 )纠偏限 (cfu/25cm2)A - 第八节产节产 品质质量回顾顾分析第二百六十六条 应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳 定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现 不良趋势 ，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应 当对产 品质量回顾分析的有效性进行自检。.企业至少应当对下列情形进行回顾分析：（十一）相关设备 和设施，如空调净 化系统、水系统、压缩 空气等的确认状态；52质量回顾示例 PW 系统 电导 率、不挥发 物、微生物限度 WFI 系统pH值、电导 率、总有机碳、不挥发 物、微 生物限度53注射用水-微生物注射用水微生物限度的质量标准为10CFU/100ml，日常监控结果均小于5CFU/100ml，低于警戒限，平均值为 0.1 CFU/100ml，远低于标准限度，并且趋势 较平稳。检测检测 数标准限度平均值纠偏限警戒限质量回顾示例54注射用水-总总有机碳 ， WFI系统统年度质质量回顾报顾报 告WFI总有机碳的质量标准为0.50mg/l，日常监控结果均小于 0.20mg/l，在通常值管理范围内，平均值为 0.04 mg/l，远低于标 准限度，并且趋势 平稳。 结论 ：通过对 WFI系统的多项质 量指标回顾分析，系统运行稳 定，设定的管理标准合理。标准限度平均值质量回顾示例通常值55三、针对 口服制剂的环境监 测 法规要求：第四十八条口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应应当参照“无菌药药品”附录录中D级洁级洁净净区的要求设设置，企业业可根据产产品的标标准和特性对该对该 区域采取适当的微生物监监控措施。56因此，口服制剂的环境监测项 目和标准可以参考无菌药 品的D级区针对 口服制剂的环境监测生产口服制剂，生产车间洁净 度为D级，微生物检验 室为万级，局部百级。1、2010版GMP要求口服固体制剂洁净级别 参照无菌制剂D级，那么沉降菌按照动态 检测 的沉降时间 就得是4个小时；但是在GB/T16294-2010中也明确了静态测试 可以 30分钟，到底D级区依照哪个为准，因为沉降时间 的不同，合格标准也不一样。 2、2010版GMP要求洁净 度为A级的浮游菌、尘埃粒子采样量必须1立方米，但是在 GB/T16293-2010中明确规定了最小采样量。那么我们公司为D级，采样量是否也是1 立方米？3、D级洁净 区浮游菌和沉降菌是否也必须是动态测试 ？ 如果做了浮游菌，沉降菌是 否可以不做？4、如果动态测试 ，在口服固体制剂总 混车间 ，也就是产尘 量大的房间，尘埃粒子测 试肯定超标，又如何解释GMP条款？ 5、D级洁净 区有很多房间，比如总混、干压、制粒、配料、中间品、中间站、洁具 清洗间、更衣室、缓冲室、走廊、物料暂存间一二十个房间，是否每次必须都得做沉 降菌和浮游菌、尘埃粒子检查 ，有没有国家硬性的标准？因为如果一个月检查 一次， 势必会造成很大的工作量，对于医药企业增加了很大成本啊。有的人说检测频 率需要 验证 保证公司环境符合要求可以适当降低频率，在验证 之前有没有最低检测频 率？ 主要操作间和走廊、缓冲间等检测频 率可以不一样吗 ？以上检测项 目的检测频 率在 新版GMP是否有一个明确的最低检测频 率可供参考？57四，环境监测结 果超标案 例 悬悬浮粒子在线监测线监测 超标标分析58五、常见问题 探讨1，HVAC系统统运行问题问题 无菌药品，附录1u第三十八条 无菌药品生产的洁净 区空气净化系统应 当保持连续连续 运行，维持相应的洁净 度级别 。因故停机再次开启空气净化系 统，应当进行必要的测试 以确认仍能达到规定的洁净 度级别 要 求。 非无菌药品u最好是设置风机调速度装置，保持运行，将D级的换气次数（约 15-20）下降到5次/时，以节约 能耗；u如果长期停产，关闭HVAC系统，需在正式开始生产前做房间洁 净度确认；u如果每天开关是不妥的，需要做很多的确认工作。59常见问题 探讨2，洁净洁净 区消毒、熏蒸及其周期问题问题第四十三条 应当按照操作规程对洁净 区进行清洁和消毒。一般情况下，所采用消毒剂的种类应 当多于一种。不得用紫外线消毒替代化学消毒。第四十五条 必要时，可采用熏蒸的方法降低洁净 区内卫生死角的微生物污染，应当验证 熏蒸剂的残留水平。消毒、熏蒸周期：如何制定和确认？确定环境清洁、消毒/熏蒸方法并经环 境监测结 果来确认60新版GMP认证案例分析注射剂企业根据新版GMP实施认证： 1.前二批有15家企业，其中至少有1家问题很大，其检查 发现的缺陷有14项，全部是软件方面的缺陷；-典型 现场检查 缺陷：4项为 主要缺陷、10项为 一般缺陷；LVP 的A级悬浮粒子、微生物没有动态监测 ；工艺验证 没有动态监测 数据；监测点的设置没有位置平面图，缺乏制定依据；在相关的趋势分析/质量回顾中，没有制定警戒限、行动限； 企业递 交整改报告 综合评价：企业不具备产品趋势分析、质量评价、风险管理的能力；灭菌偏差没有进行有效处理和评价；无法评估产品质量风险； 结论 ： ? ? 61参考文献 中国GMP（2010版）及其附录 新版GMP无菌药品指南 EU GMP（2008） PDA TR1362 问题探讨 Q&A 联系方式： E-mail: shenjupingcttq.com Tel: 0518-860952366364Thanks!