药物剂型设计与临床用药Dosage Form Design and Clinic Use1主要内容药物剂型设计的原则 药物剂型设计的依据 可能引起安全问题的剂型/工艺因素 剂型设计的一般程序 质量源于设计（QbD）:新概念2药物剂型设计的原则四大基本原则 Safety： 血浓/分布改变，ADME/T Efficacy： 血浓/分布改变，PK/PD Controllability： 可控性（透彻理解）（Stability）： 稳定性/有效期 Compliance： 途径/用法用量/大小形状/色/味/价格根本目的：安全、有效、质量可控、方便药物剂型设计与临床用药3剂型设计的依据1. 药物生物学性质 吸收的速度和程度： 药物的治疗窗： 消除速度： GI中不稳定性; 体内分布情况等: 毒性或刺激性等: 药物剂型设计与临床用药4剂型设计的依据1.药物的生物学性质：剂型因素对吸收的影响包括剂型、给药途径、处方、工艺 药物崩解溶出吸收体内靶点疗效 液体制剂固体制剂 水溶液油溶液 溶液型 胶体型 乳剂型 混悬型 口崩片胶囊剂片剂(速溶普通包衣)SR/CR ivimpo（BA=？可以口服？其它非注射给药？）药物剂型设计与临床用药5剂型设计的依据药物的生物学分类系统（BCS）l 溶出度好，生物膜透过性好： l 溶出度差，生物膜透过性好：体内外相关性好 l 溶出度好，生物膜透过性差：体内外相关性差 l 溶出度差，生物膜透过性差： *体内外相关性（IVIVC）：体外溶出与体内吸收药物剂型设计与临床用药6剂型设计的依据2.药物的理化性质物理状态：固体制剂稳定、剂量准、生产效率高、使用方 便，口服固体制剂占70% 溶解度： 溶出速率：难溶性/溶出慢，取决于制剂手段 分子量： pKa：未解离型易吸收； 药物剂型设计与临床用药7剂型设计的依据2.药物的理化性质 分配系数：适当的脂溶性有利于吸收 多晶型：溶解、溶出、稳定、吸收（可的松5种晶型） 挥发性： 微囊化/软胶囊/乳剂型等 粉体学：粒度，形态，流动性，可压性，吸湿性等 熔 点: 药物剂型设计与临床用药Yalkowsky-Valvani溶解度方程： logSw =0.5 0.01 (MP25)logKo/w药物熔点(MP)越高，油水分配系数(K )越大，溶解度越小。8剂型设计的依据2.药物的理化性质：稳定性 对胃肠中酸碱环境不稳定： 首过性代谢问题： 化学稳定性： 物理稳定性：如乳剂，混悬剂 生物稳定性： 配伍问题(复方、辅料)： 药物剂型设计与临床用药9剂型设计的依据3.临床治疗的需要全身起效/局部起效 急症、重症 速效、长效？（口崩，缓释/控释） 治疗、预防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服） 长期用药、短期用药、一次性用药？ 特殊情况：吞咽难、不配合、难以到达 特殊病种：治疗肿瘤时对安全性要求可能适当降低 药物剂型设计与临床用药10剂型设计的依据3.临床治疗的需要：用药的顺应性一般特殊味觉的药 长期用药体积不宜太大，或数量太多 长期用药每日次数不宜太多 长期用药不宜注射 长期用药不宜特殊途径：栓剂/眼部用药 不包衣以白色为好 药物的外观； 性价比？药物剂型设计与临床用药11剂型设计的依据4.其它方面：市场因素等l 市场需求，市场容量 l 开发难度，可行性，创新性 l 开发成本主要依据：药物生物学性质、理化性质、临床需求 药物剂型设计与临床用药12剂型设计的依据剂型的选择 普通制剂-DDS 给药途径-具体剂型口服给药（占70%以上）： 溶出度较高： 口服吸收好： 口服吸收不太， 长期用药： 用于胃肠道给药： 使用方便、安全、自然：尽可能首选药物剂型设计与临床用药13剂型设计的依据剂型的选择 注射给药： 水溶性好/同时？ 口服吸收不好： 在胃肠道中不稳定： 急救（抢救）： 重症（如肿瘤）： 速效（如麻醉）： 不能口服的病人： 长效（如微球）： 特殊情况（如植入剂）： 药物剂型设计与临床用药14剂型设计的依据剂型的选择 皮肤/粘膜给药用于不同的局部： 作用持久而稳定（如贴剂）： 使用方便、安全： 口服给药首过作用强（舌下、直肠等）： 发挥速效作用（如吸入、舌下）： 其它给药途径不方便时（如小儿直肠给药）： 药物剂型设计与临床用药15药物剂型设计与临床用药16剂型设计的问题举例l 头孢类抗生素制成注射液或大输液？ l 红霉素可制成普通固体制剂？ l 某药物溶液与玻璃瓶有相互作用，现要求做注射剂？ l 肝功能调节剂硫普罗宁，有胃刺激性，做成普通片剂？ l 喹诺酮类抗生素，为浓度依赖型，做成常规缓释制剂？ l 塞克硝唑口服吸收近100%，做成静脉给药？ l 剂量大、味差的药，开发口崩片？ l 吲哚美辛滴眼剂有一定的眼部毒性，做成脂质体滴眼液？药物剂型设计与临床用药17可能引起安全问题的剂型因素 辅料的种类（性质）/用量/来源/型号： 药物的溶出行为（疏水变为亲水辅材料） 释控释制剂中药物的释放速度和模型（缓释材料，渗透压 物质，致孔剂等） 药物的吸收速度与程度（疏水变为亲水辅材料） 透皮吸收（吸收促进剂） 药物的安全性（牛海绵状脑病BSE的动物源辅料，乳糖） 抑菌剂的抑菌效果 制剂的其它特性：可压性，流动性等药物剂型设计与临床用药18可能引起安全问题的剂型因素 其它常见剂型因素 l 结药途径：局部/口服/全身 l 剂型的规格，形状，尺寸等：主药/辅料的比例，重量， 体积 l 主药：性状，理化性质，质量标准，产地，储存条件，有 效期，生产原料药的溶剂，试剂和中间体及质量标准 l 包装：包材种类，遮光，防潮功能，容器大小形状，单剂 量/多剂量，普通/预填式，安瓿/带塞玻瓶，瓶/泡罩，玻瓶 /PE瓶/输液袋，干燥剂，封口系统，生产商药物剂型设计与临床用药19可能引起安全问题的工艺因素制备工艺灭菌工艺：灭菌方法，条件，步骤，设备，洁净要求， 交叉污染： 制备工艺：制粒方法，干燥方法， 制备设备：类型，型号，操作原理， 生产过程的质控方法 药物剂型设计与临床用药20制剂设计的一般程序Preformulation 1.文献/现状调查 上市？专利？研究进展？生物学特性、理化特性、市场、 生产成本，等等 临床需求，用药顺应性 检索方法：CA，PUBMED，SCIFINDER，SCIRUS2.生物学特性测定：BCS？ 对生物膜的通透性（细胞、在体、离体、整体） 在GI中的吸收是否存在部位物异性 在GI中的稳定性，等等药物剂型设计与临床用药21制剂设计的一般程序2.理化性质的测定 结晶性/显微镜等：结晶、无定形；晶型（针、方、片） 多晶型/熔点、热分析、IR、X衍射、显微技术等 溶解度/平衡溶解度：饱和-过滤-测定 溶出速率/恒定表面法、悬浮法等 分配系数/摇瓶法：水/正辛醇-振摇-分出水相-测定： P=（C-CW）/CW pKa/电位滴定、分光光度法、溶解度法 吸湿性/吸湿曲线、CRH 粉体学/粉体物性测定仪：粒度大小、分布、密度、流动性 、压缩性、润湿性等 稳定性/影响因素试验：含量、有关物质（破坏性试验）药物剂型设计与临床用药22制剂设计的一般程序4.主药与辅粒与相互作用 一般是针对创新药物 试验方法：HPLC、DSC等 l常规试验：药/1种辅料一定比例-封于小瓶（加水5%）-不 同T/光-不同时间-分析 l加速试验（高温、高湿）：药/1种辅料一定比例-混合-不同 T/RH-不同时间-分析 l多种辅粒试验：药/多种辅料-多个处方-（加水20%）-不同 T/光-不同时间-分析药物剂型设计与临床用药23 中国医药工业杂志1996年第02期 以扑热息痛为模型药物对片剂生产量化控制的研究 王洪光，张汝华(沈阳药科大学药剂教研室，辽宁110015) 摘要 选择扑热息痛作模型药物，用均匀设计法，采用微 机程序处理，筛选出最佳处方和制备工艺，并建立了片剂质 量与原料、中间体的关键物理性质、处方组份及工艺条件等 相关的非线性多元回归方程，可据其进行量化调节，以保证 片剂质量始终被控制在最佳范围之内。用6个厂家的扑热息 痛原料经量化调节均可制成满意的片剂，且15min即可使溶 出度达到100%。24 中国新药杂志 1996年06期 口服固体制剂制备过程的定量化控制 王洪光 张汝华 【摘要】:在固体制剂研究中引入粉体学、粉末冶金、物 理化学、力学和材料力学的方法和理论，可使制剂的处方和 工艺设计过程从传统的方式发展到科学化、定量化的阶段。 本文阐述了对原、辅料性质的控制标准;确定了关键的工艺参 数和处方因素;探讨了影响缓释制剂质量问题的重要因素。认 为将其他相关学科的理论和量化研究手段应用到缓释制剂的 处方设计和生产中是解决缓释制剂批量生产时质量波动性大 的基本途径。 【作者单位】: 沈阳药科大学 25 青岛科技大学 2010年硕士论文 导师 王洪光 离心法制备微丸工艺参数的量化控制 孟祥磊 【摘要】： 本文以MCC为材料,考察了离心 法制备微丸过程中处方工艺因素对微丸性能 的影响,并以二甲双胍为模型药物,通过溶液层 积法和粉末层积法对微丸进行了上药操作,最 后尝试制备了骨架缓释丸。26试验设计方法优化设计的方法学 Simplex method Lagrangians method Response surface method Factorial design Central composite design Orthogonal design Uniform design药物剂型设计与临床用药27药物剂型设计的程序总结：设计程序 根据剂型设计的4大原则按照剂型设计的主要依据 进行充分的处方前研究 通过科学的试验 确定给药途径、剂型 确定最终的处方、制备工艺药物剂型设计与临床用药28质量源于设计QbD:新概念GMP cGMP QbD 产品设计 产品生产 产品质量控制GMP：对药品生产人员、厂房、设备、卫生、原料、辅 料、包材、生产管理、包装、贴签、管理文件、质量管理部 门、自检、销售记录、用户意见、不良反应报告等制定了具 体的标准和要求 cGMP：动态/现行GMP,它要求在产品生产和物流的全过程 都必须验证 QbD：产品的质量设计出来的！药物剂型设计与临床用药29质量源于设计QbD:新概念QbD: Quality by Design 药品从研发开始就考虑最终产品的质量，在处方设计，工 艺路线设计，工业化等各个方面，深入研究，透彻理解基础 上，精心设计 研发现状：研发者满足最低标准；监管者不放心；病人不 放心 举例：多晶型药物的招回 QbD，FDA新理念？在半导体/汽车行业成功应用；中国 企业为生存奋斗？世界同步的机会？ QbD， cGMP的组成部分，主动的研发方法 理想状态：三赢！生产者成本下降（设计空间），弹性监 管，有效的药物药物剂型设计与临床用药30谢 谢！药物剂型设计与临床用药31