第三章 外周神经系统药物第二节 抗胆碱药抗胆碱药 Anticholinergic Drugs M受体拮抗剂 N受体拮抗剂M受体拮抗剂muscarinic receptor antagonists 可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上 的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、 胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支 气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗 消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏 绞痛等。 天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成M受体拮抗剂 茄科生物碱类M受体拮抗剂 阿托品 Atropine 东莨菪碱 Scopolamine 山莨菪碱 Anisodamine 樟柳碱 Anisodine 硫酸阿托品 Atropine Sulphate 托品（莨菪醇）托品酸（莨菪酸）酯稳定性 代谢 鉴别反应托品Tropine的立体化学椅式构象船式构象托烷（莨菪烷）Tropane有两个手 性碳原子C-1和C-5，但由于内消 旋而无旋光性。 托品有3个手性碳原子C-1、C-3 和C-5，由于内消旋也无旋光性。 托品酸的立体化学 天然：S-(-)-托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化， 故Atropine为外消旋体。 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强850倍，毒性更大 所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。 茄科生物碱类中枢作用：氧桥，羟基 阿托品 Atropine 东莨菪碱 Scopolamine 山莨菪碱 Anisodamine 樟柳碱 Anisodine Atropine的半合成类似物Scopolamine的半合成类似物合成M受体拮抗剂药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上大基团：阻断M受体功能 合成M受体拮抗剂的结构通式合成M受体拮抗剂的构效关系1、R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或 范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受 体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时 ，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样 时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽 环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基 时则无活性。2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。 由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢 键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱 活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的 R3为OH。 3、X是酯键-COO-， 氨基醇酯类X是-O-， 氨基醚类将X去掉且R3为OH， 氨基醇类将X去掉且R3为H，R1为酚苯基 氨基酚类X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺 氨基酰胺类 格隆溴铵 奥芬那君 丙环定 托特罗定 托吡卡胺 异丙碘铵 4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。 5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2 为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间 ，再延长碳链则活性降低或消失。溴丙胺太林 Propantheline Bromide N-Methyl-N-（1-methylethyl）-N-2-（9H- xanthen-9-ylcarbonyl)oxyethyl-2- propanaminium bromide Propantheline中枢副作用小，外周抗M胆碱作用与Atropine类似，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。M受体亚型选择性拮抗剂 哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平 Telenzepine M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管 炎 奥腾折帕 Otenzepad 喜巴辛 Himbacine M2 ，窦性心动过缓，心传导阻滞 索非那新 Solifenacin 达非那新 Darifenacin M3 ，尿频、尿失禁 N受体拮抗剂nicotinic receptor antagonists 神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1 受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降 低血压的作用，现多被其他降压药取代。 神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终 板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头 处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。神经肌肉阻断剂 neuromuscular blocking agents 去极化型（depolarizing）肌松药与N2受体结合并激动 受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断 神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆碱竞 争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体， 但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用 ，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予 抗胆碱酯酶药逆转。nondepolarizing neuromuscular blocking agents 生物碱类N受体拮抗剂 氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵 氯筒箭毒碱 Tubocurarine Chloride 化学结构属双-1-苄基 四氢异喹啉类，为单 季铵结构，另一氮原 子为叔胺盐。 临床上第一个非去极 化型肌松药，作用较 强，但毒副作用大， 已少用。现制成注射 液用于腹部外科手术 。 有两个手性中心（a和b），有 活性的右旋体a为S-构型，b为 R-构型，a和b上的各一个氢原 子互呈反式。 分子中芳香环系对四氢异喹啉 环平面呈垂直取向，整个分子 呈折叠构象。 甲基化得到的双季铵结构，作 用强于单季铵9倍。两个季铵 氮原子间隔1012个碳原子是 活性必需的。生物碱类N受体拮抗剂的优化 目的：保持或强化活性，降低毒性 保留药效结构 双季铵结构 两个季铵氮原子间相隔1012个原子 季铵氮原子上有较大取代基团 含有苄基四氢异喹啉结构 软药原理，加速药物代谢 生物碱类N受体拮抗剂的优化以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结 构为母体，在季铵氮原子的位上引入吸电 子的酯基 苯磺阿曲库铵 Atracurium Besylate Atracurium 的主要代谢方式：a: Hofmann消除反应 b: 酯水解反应 Atracurium的同型药物Atracurium分子结构中有4个手性中心，以1R-cis， 1R -cis的顺苯磺阿曲库铵（Cisatracurium Besilate ）活性最强，为Atracurium Besilate的3倍，无引起 组胺释放和心血管副作用，已用于临床。泮库溴铵 Pancuronium Bromide 1，1-3，17-双-（ 乙酰氧基）-5-雄甾烷- 2，16-二基双-1-甲 基哌啶鎓二溴化物 5雄甾烷双季铵衍生物 无雄性激素作用 大手术辅助药首选药物 2S，3S，5S，8R，9S， 10S，13S，14S，16S， 17R Pancuronium Bromide的同型药物维库溴铵 Vecuronium Bromide 罗库溴铵 Rocuronium Bromide 哌库溴铵 Pipecuronium Bromide 瑞帕库溴铵 Rapacuronium Bromide