第十四章药物生殖和发育毒性作用历史 反应停 (沙利度胺;酞胺哌啶酮) 1957 61生殖过程生殖细胞的发生形成 交配 受 精 合子形成 着床 胚胎形成及 发育 分娩 哺乳 生殖毒性学 发育毒性学一、生殖毒性和发育毒性常用的术语1、胚胎毒性 指药物对胚胎的选择毒性作用。 2、胚胎毒物 具有胚胎毒性的物质。 3、致畸性 指胚胎在器官发育期接触药物后，能造成永久性结构或功能畸形。4、致畸剂 具有致畸性并使出生缺陷发生率明显增加的物质。 5、母体毒性 指对怀孕动物的毒性效应。 6、致畸指数 指药物等对母体的半数致死量与最小致畸量之比。二、男性生殖毒性学男性生殖毒性学精子的产生精子输送神经系统内分泌系统一）精子发生易感性精子的产生过程特定靶位睾丸内环境与精子快速生成过程有关的细胞分裂和 代谢活性，对某些类型的损伤特别敏感。药物特别容易损害DNA或影响快速生 长组织需要的细胞蛋白功能或细胞呼吸。DNA损害蛋白质损伤二）下丘脑-垂体-性腺轴激素调节下丘脑-垂体-性腺轴雄激素黄体生成素（LH）促性腺激素释放激素（GnRH）三、女性生殖毒理学女性生殖毒理学 女性生殖系统的功能一）卵细胞毒性阻滞原始卵母细胞，影响进一步的成熟 和排卵。如抗癌药-白消安。二）卵巢体细胞和生殖道毒性卵巢体萎缩环氧树脂、呋喃妥因输卵管和子宫萎缩镉三）生殖功能激素调节和相关毒性下丘脑-垂体-性腺轴促性腺激素释放激素（GnRH） 黄体生成素LH促卵泡素FSH雌激素孕激素四、发育毒理学发育毒理学关注的是受精后胚胎发育的 整个过程。发育的三个过程早胚期后胚期胎儿期一）自发流产和胚胎丢失 二）胚胎毒性反应1、组织形成受阻-沙立度胺2、胎儿乙内酰脲综合症-苯妥英等颅面骨异常发育特征 四肢改变生长学习改变3、与致癌相关的致畸剂-己烯雌酚生殖系统癌症4、其它人类致畸剂五、毒性试验一）一般生殖毒性试验药物对生殖过程第一阶段的影响，主要 反映妊娠前及妊娠初期的情况。实验方法：1、动物2、剂量与给药途径3、给药时间4、对照组5、观察与报告二）致畸胎试验生殖过程第二阶段，确定药物是否具有 胚胎毒性或致畸性。实验方法：1、动物2、剂量与给药途径3、给药时间4、对照组5、观察与检查6、报告7、判定三）围生期毒性试验生殖过程第三阶段，反映药物对胚胎发 育后期、母代分娩过程、哺乳期的影响。实验方法：1、动物2、剂量与给药途径3、给药时间4、对照组5、观察与报告小结一、常用术语1、胚胎毒性2、致畸性3、致畸剂4、母体毒性5、至畸指数 二、男性生殖毒理学1、精子易感性2、下丘脑-垂体-性腺轴激 素调节 三、女性生殖毒理学1、卵细胞毒性2、卵巢体细胞和生殖毒 性3、生殖功能激素调节和 相关毒性 四、发育毒理学1、自发流产和胚胎丢失2、胚胎毒性反应 五、毒性试验1、一般生殖毒性试验2、致畸胎试验3、围生期毒性试验第十五章 药物遗传毒性作用遗传毒理学 特殊毒性试验 特殊毒性试验分为三给阶段1、第一阶段：六个试验微生物回复突变试验致突变 哺乳动物培养细胞染色体畸变试验啮齿动物微核试验一般生殖毒性试验生殖毒性 动物致畸胎试验围产期毒性试验 2、第二阶段：八个试验 基因突变试验-2个试验致突变性 染色体畸变试验-2个试验DNA修复试验-2个试验动物短期致癌试验 短期致癌试验 哺乳动物培养细胞恶性转化试验3、第三阶段：动物长期致癌试验动物长期致癌试验一、遗传改变产生和潜在结果遗传与变异 突变二、遗传功能和遗传变化评价染色体畸变 微小损害三、致突变试验方法目前基因突变检测方法已达100余种，按 其遗传终点反应可分为三大类。基因突变检测方法 染色体畸变DNA损伤及修复我国对致突变试验的要求一）鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验Ames试验原理 Ames试验方法1、菌株 2、浓度的确定3、代谢活化4、对照5、方法6、结果判定二）哺乳动物培养细胞染色体畸变试验试验方法 1、细胞2、浓度设置3、代谢活化4、药物作用时间5、标本制作时间6、对照7、镜检8、判定三）啮齿动物微核试验试验方法1、动物2、给药途径及方法3、骨髓采样时间4、剂量与剂量组5、对照组6、标本制作7、镜检8、判定小结一、遗传改变产生和潜 在结果遗传与突变二、遗传功能和遗传变 化评价三、致突变试验方法1、鼠伤寒沙门氏菌营 养缺陷型回复突变试 验2、哺乳动物培养细 胞染色体畸变试验3、啮齿动物微核试 验