心血管系统药理Pharmacology of Cardiovascular System第21章 钙钙通道阻滞药药Calcium Channel Blockers, CCBsCa2+离子的生理意义o生物细胞的重要信使，参与细胞多种重要 功能的调节n心脏起搏n心肌细胞、骨骼肌细胞、平滑肌细胞的兴奋 收缩耦联n神经递质释放n腺体分泌等1. 钙通道和钙通道阻滞药的分类Classification of Calcium Channels and CCBs钙钙通道分类类o分为为受体操纵纵钙钙通道和电压电压 激活钙钙通道。n受体操纵钙纵钙 通道（肌质质网、内质质网膜）n电压电压 激活钙钙通道oL（long-lasting）-typeoT（transient）-typeoN（neuronal）-typeoP（purkinje）/Q-typeoR（resistant）-typeoL-型钙钙通道是参与心肌、平滑肌收缩缩，窦窦房 结结起搏和房室结传导结传导 的主要钙钙通道。钙通道阻滞药Calcium Channel Blockers， CCBsoCCB是指选择选择 性地作用在电压电压 依赖赖性钙钙通 道上，抑制Ca2经经其进进入细细胞内的药药物。o目前已有的CCB均选择选择 性作用于L-型钙钙通 道。钙钙通道二、Ca 2+拮抗药的作用机制 钙通道：呈三种状态静息态、开放态、失活态 电压依赖性电压门控性Ca 2+通道的功能和药物对之作用 主要受电压的影响 频率依赖性通道开放愈频繁，药物的阻滞作用就愈强；故 药物对高频除极的细胞更为有效CCBs分类类 别组织选择 性第一代第二代第三代吡啶类动脉心脏Nifedipine (硝苯地平) 尼卡地平贝尼地平 依拉地平 尼莫地平 尼伐地平 尼索地平 尼群地平氨氯地平 拉西地平 马尼地平苯烷基胺类 动脉心脏 Verapamil加洛帕米苯硫氮卓类 动脉心脏 DiltiazemI. 选择性阻滞L-型钙通道：II. 非选择选择 性CCBo苯基哌嗪类哌嗪类 ：阻断Ca2、Na 通道氟桂利嗪嗪o二烷烷氨基丙胺醚类醚类 ：阻断Ca2、Na 、K通道苄苄普地尔CCBso是近年来发发展最快、应应用最广的心血管系统药统药 物 。目前已发发展到几十个品种，广泛用于治疗疗心律失 常、高血压压及心绞绞痛等疾病o各种CCB化学结结构和药动药动 学虽虽有差异，但其基本 药药理作用相似，均为为阻碍Ca2进进入心肌（或平滑 肌）细细胞内，抑制兴奋兴奋 -收缩缩耦联过联过 程o与第一代相比，第二代作用时间时间 延长长，血管扩张扩张 所 致的副作用少，对对房室传导传导 影响小，负负性肌力、负负 性传导传导 作用轻轻。第三代又优优于前两代，作用时间时间 明 显长显长 。o注意：即使同类类化学结结构的CCB，由于取代基不同 ，器官敏感性也不同，如Nifedipine对对冠状动动脉敏感 ，尼莫地平对脑对脑 血管敏感。2. CCBs的药理作用和临床应用Pharmacology and Clinical Applications of CCBsCCBs的药理作用（1）o对对平滑肌的舒张张作用n血管平滑肌 三种CCB均可松弛血管平滑肌，吡啶类啶类 最强：o扩张扩张 小动动脉降低后负负荷o硝苯地平：外周血管o尼莫地平：脑脑血管n其他平滑肌（支气管、胃肠肠道、泌尿道、 子宫宫平滑肌等）CCBs的药理作用（2）o对心脏的负性作用n负负性肌力作用（兴奋兴奋 -收缩缩脱耦联联）oVerapamilDiltiazemNifedipinen负负性频频率和负负性传导传导 作用o治疗疗室上性心动过动过 速的理论论基础础oVerapamil和Diltiazem的负负性频频率和负负性传传 导导作用最强CCBs的药理作用（3）o抗动脉粥样硬化作用n减轻钙轻钙 超载载所致的动动脉壁损损害n抑制平滑肌增殖和动动脉基质质蛋白质质合成n抑制脂质过质过 氧化,保护护内皮细细胞n降低细细胞内胆固醇水平CCBs的药理作用（4）o其他作用：n血液系统统o增加红细红细 胞变变形能力，降低血液粘滞度o抑制血小板的激活反应应n肾脏肾脏o排钠钠利尿选择选择 性CCB的心血管效应应比较较效应应 Nifedipine Verapamil Diltiazem外周扩扩血管作用 反射交感N兴奋兴奋 负负性肌力作用 负负性传导传导 作用 0 房室传导传导 减慢 0 延长长房室结结ERP 0 体内过过程o口服易吸收。受肝代谢谢影响，生物利用度都 较较低：氨氯氯地平 Nifedipine Diltiazem Verapamil及其它第2代二氢氢吡啶类啶类o大多经经肝代谢谢；有肝功能障碍的病人减量o缓释缓释 制剂剂和第2代吡啶类药啶类药 物t1/2较长较长 ，药药 效可保持24小时时，每日1次给药给药 即可三种CCBs的药药物代谢动谢动 力学参数VerapamilNifedipineDiltiazem 口服吸收率（%）909090 生物利用度（%）1020607020 起效时间 （min）iv 1舌下3舌下3 口服（min）90）o对对房性早搏稍差不良反应应o安全范围较围较 大o长长期用药药可见见角膜褐色微粒沉着，不影响视视力， 停药药后逐渐渐消失o长长期用药药有引起甲亢趋趋向，也可引起甲状腺功能 降低、间质间质 性肺炎或肺纤维纤维 化o近来发现发现 此药药能引起窦窦性心动过缓动过缓 、窦窦房阻滞、 窦窦性停搏，甚至出现现室性心动过动过 速或室颤颤索他洛尔（III）Sotalol非选择选择 性受体阻断剂剂；抑制K通道o对对正常和缺血心肌均有提高室颤阈值颤阈值 的作用oQRS间间期无明显变显变 化。但Q-Tc间间期显显著延长长o口服几乎完全吸收，无肝脏脏首关效应应，生物利用度 90100%o治疗疗快速室性心律失常，对对房性心律失常如房颤颤 亦有效o不抑制心室内传导传导 ，并降低除颤颤能量，适用安置 自动动复律除颤颤器 后的辅辅助治疗疗o过过量使用可引起早后除极和触发发活动动，并导导致尖 端扭转转型室速，尤其在低血钾钾和肾肾功能不全者易 发发生。其他不良反应见应见 笫11章抗肾肾上腺素药药Verapamil（IV）窄谱谱抗心律失常药药（阻滞慢钙钙通道），作 用于慢反应细应细 胞（窦窦房结结和房室结结）药药理作用o减慢窦窦房结结、房室结传导结传导 性，终终止房室结结的折返 激动动、防止房扑、房颤颤引起的心室率加快o降低其自律性o延长长ERP（抑制平台期钙钙内流）应应用o治疗疗室上性和房室结结折返激动动引起心律 失常效果好。亦有报报道，对对心肌梗死和 洋地黄类药类药 物中毒引起的室性早搏有效 。阵发阵发 性室上性心动过动过 速应应首选选此药药， 静脉注射后，数分钟钟内即可停止发发作o治疗疗房颤仅颤仅 减慢心室率，难难以恢复窦窦性 心律不良反应应o口服较较安全，静脉给药还给药还 可能引起血压压降低， 暂时窦暂时窦 性停搏，合用普萘萘洛小更易发发生o病窦综窦综 合征，II一III度房室传导传导 阻滞、心功能不 全、心源性休克病人禁用o老年人，肾肾功能不良者慎用其他类：腺苷o腺苷体内起效快而作用短暂o激活K通道，降低自律性；抑制Ca2内流 ，延长ERPo静脉注射以防治阵发性室上性心动过速o可见呼吸困难、胸闷等常用抗心律失常药应药应 用比较较 *根据各药药的效价，不良反应应及应应用方便等作出比较较0=不用；1=差；2=可；3=良；4=优优心律失常奎尼 丁丙吡 胺利多 卡因苯妥 英钠氟卡 尼普萘 洛尔胺碘 酮Verap amil 房颤，转律21000121 预防33000202 控制室率00000203 阵发室上 性心动过速2201 324房性早搏33010322 室性早搏33422122 室性心动过速32322111 强心苷中毒时的 各种心律失常11330200抗心律失常药药的临临床选选用1. 窦窦性心动过动过 速：需要治疔时时可采用受体阻断 剂剂或Verapamil2. 房早：一般不需要药药物治疗疗3. 阵发阵发 性房速：可用受体阻断剂剂或Verapamil 等4. 房扑、房颤颤（1）转转律用奎尼丁、胺碘酮酮（2）减慢室率用受体阻断剂剂、Verapamil（3）防止复发发用奎尼丁、丙吡胺 5. 阵发阵发 性室上性心动过动过 速：（1）急性发发作首选选Verapamil，受体阻断剂剂等（2）慢性或预预防可用洋地黄类类、索他洛尔、奎尼丁、普 鲁鲁卡因胺，胺碘酮酮等6. 室性早搏：可选选用任何一种I类类抗心律失常药药、如 奎尼丁、普鲁鲁卡因胺、丙吡胺、莫雷西嗪嗪等。心梗 后急性期通常用静脉滴注利多卡因7. 非持续续性室性心动过动过 速：可选选用任何一种 I类类抗心 律失常药药。特别别是 IC类类很有效8. 室颤颤：转转律可选选用I类类抗心律失常药药利多卡因、普 鲁鲁卡因胺和类类抗心律失常药药如胺碘酮酮抗心律失常的致心律失常作用抗心律失常药药既能抗心律失常也能致心律失 常（proarrhythmia）o引起新的心律失常o加重原有的心律失常（室速、Tdp）1. IA类类奎尼丁治疗疗房颤颤，可致奎尼丁晕晕厥，故 一般心律失常已少用IA类类2. Ic类类抗心律失常药药治疗疗心梗恢复期有症状的 频发频发 室早，其总总病死率比安慰剂组剂组 高2.3倍3.某些III类类抗心律失常药药（索他洛尔）因过过度 延长长APD易诱发诱发 触发发活动动，甚至Tdp，应应 严严格掌握适应证应证 并慎用复习题oCCBs的分类、代表药、药理作用及临床应用。o抗心律失常药的分类及代表药。o抗高血压药的分类及代表药。o强心苷的药理作用和不良反应。o硝酸酯类的药理作用和临床应用。o抗动脉粥样硬化药的分类。o利尿药和脱水药的分类和临床应用。o普萘洛尔的药理作用和临床应用。