WXPT-Schering Plough FTE Team Internal Training NotesWorkup of Org. Reaction有机反应的后处理 March-28-2008For Internal Use Only CONFIDENTIALchkg14P20032ibdshared3$StructureClientsMiscellaneous IndustriesHealthcareWuXi PharmaTechIPO Execution03 Presentations13 RandomMerck Template.ppt /1主要内容 后处理的目的和评价标准 后处理的常规方法 常见特殊试剂的淬灭及处理 不同溶剂反应的处理 萃取操作 酸碱化处理 产物是氨基酸类的处理 易燃易爆或剧毒品的后处理 后处理常见问题的解决技巧 Date2后处理的目的和评价标准 目的 分离提纯得到纯的产品 评价标准 产品是否最大限度的保质保量得到 原料、中间体、溶剂及有价值的副产物是否最大限度的得到 回收利用 后处理步骤，无论是工艺还是设备，是否足够简化 三废量是否达到最小 Date3后处理的常规方法反应混合物过滤旋干溶剂淬灭萃取蒸馏（常压减压水蒸气）重结晶色谱技术（TLCColumn）吸附干燥Perfect Reaction一般做完反应后，应该首先采用萃取的 方法，先除去一部分杂质 Date4常见特殊试剂的淬灭及处理选择合适的淬灭试剂，要充分考虑到产物的稳定性以及后处理的难易程度; 如果淬灭过程会大量放热，须在冷却下进行淬灭; 不要过分依赖文献，而不对反应进行监控。只有当TLC或其他分析手段显示反应结束，才能对反应进行淬灭; 可能的话，后处理应在淬灭后尽快进行。Notes:在后处理前，推荐取一点反应液留作样品，以供对后处理好的反应液对照比较。在后处理前，推荐取一点反应液留作样品，以供对后处理好的反应液对照比较。Date5常见特殊试剂的淬灭及处理DIBAL-HLAH : LiAlH4SP007，在-78 0C用3 M NaOH 淬灭，升温至室温后 再用3 M NaOH洗涤SP011，在 0 0C加水淬灭，再加 10 %NaOH，然后过滤处理难点：反应淬灭后，产生大量不溶于水的粘性铝化合物 常用淬灭剂：十水硫酸钠、乙酸乙酯乙醇、水 SP010，在 0 0C加水淬灭，再加 10 %NaOH，然后过滤Date6LAH常见特殊试剂的淬灭及处理Lithium Aluminum Hydride (x g): 1. 用适量乙醚稀释后冷却到0 0C； 2. 慢慢加入x mL水；3. 加入x mL 15 %氢氧化钠水溶液； 4. 再加入3x mL水；5. 升温到室温搅拌15分钟；6. 加入一些无水MgSO4； 7. 搅拌15分钟后过滤除盐。 DIBAL-HDiisobutyl Aluminum Hydride(x mmol): 1. 用适量乙醚稀释后冷却到0 0C；2. 慢慢加入0.04x mL水； 3. 加入0.04x mL 15%氢氧化钠水溶液；4. 加入0.1x mL水； 5. 升温到室温搅拌15分钟；6. 加入一些无水MgSO4；7. 搅拌15分钟后过滤除盐。Date7常见特殊试剂的淬灭及处理Grignard Reagent常用sat. NH4Cl或NaHCO3淬灭SP49b, sat. NH4Cl淬灭Note: 注意淬灭时的加料顺序Date8PPh3P=O常见特殊试剂的淬灭及处理SP005，酸碱化处理SP015c，先脱Boc，再分离极性相对较小的产物， 可以将反应混合物悬 浮于hexane/ether的混合溶剂中，通过非 常短的硅胶柱过滤， 用醚类作为洗脱剂。 Date9常见特殊试剂的淬灭及处理种类处理方法Boron Compounds 加入MeOH，生成了(MeO)3B，旋蒸除去 PCC/PDC 通过硅藻土、硅酸镁载体等过滤除去 JonesReagent 加入异丙醇直至反应体系颜色从橙色或红色变成绿色 Copper Salts 用饱和NH4Cl水溶液来淬灭反应，再在室温下搅拌一段时 间至溶液成深蓝色 ，分掉水相 R3Sn-X Byproducts 可以通过KF与硅藻土的混合物过滤，也可以通过硅胶短柱 ，以反应溶剂（加2-5%的Et3N）为洗脱剂来除去 Metal Salts 许多过渡态金属可以与硫化物生成沉淀除去。通常可以用Na2S水溶液来洗涤 From Not Voodoo WebsiteDate10不同溶剂反应的处理AcetonitrileTHF/Dioxanedi-/trialkylamines/ pyridineAlcoholsDMF/DMSObenzene/toluene/ xylene与水混溶，方便的话在后处理前预先除去 与水及有机溶剂都混溶，在进行水相后处理时应先除去 与水混溶，安全的做法是, 在进行水相后处理时先除去 大极性的高沸点溶剂，与水混溶，很难除去 不溶于水, 可直接萃取或先除去 用稀盐酸洗涤 ，或用10% CuSO4水溶液洗涤 From Not Voodoo WebsiteDate11萃取操作萃取原理萃取溶剂的选择 利用物质在两种不互溶（或微溶）溶剂中溶解度或分配比的不同来达到分离提纯目的n n萃取溶剂的选择，应根据被萃取化合物的萃取溶剂的选择，应根据被萃取化合物的溶解度溶解度而定，同时要易于和而定，同时要易于和溶质分开，最好用低沸点溶剂。溶质分开，最好用低沸点溶剂。n n一般难溶于水的物质用石油醚等萃取；一般难溶于水的物质用石油醚等萃取；n n较易溶者，用乙醚等萃取；易溶于水的物质用乙酸乙酯等萃取。较易溶者，用乙醚等萃取；易溶于水的物质用乙酸乙酯等萃取。n n每次使用萃取溶剂的体积一般是被萃取液体的每次使用萃取溶剂的体积一般是被萃取液体的1/51/51/31/3，两者的总体，两者的总体 积不应超过分液漏斗总体积的积不应超过分液漏斗总体积的2/32/3Date12在萃取时常常出现不分层和乳化的现象 萃取操作How can we do?(1)(1) 长时间长时间静置静置；(2)(2) 加入适当的物质，使其加入适当的物质，使其密度差密度差增大，对于水相，通常加入无机盐增大，对于水相，通常加入无机盐 ；(3)(3) 因表面活性剂存在而形成的乳化，改变溶液的因表面活性剂存在而形成的乳化，改变溶液的pHpH往往能使其分层；往往能使其分层； (4)(4) 因碱性而产生乳化，可加入少量因碱性而产生乳化，可加入少量酸酸破坏；破坏；(5)(5) 因少量悬浮固体引起的乳化，可将乳浊液缓慢因少量悬浮固体引起的乳化，可将乳浊液缓慢过滤过滤，过滤时在漏斗，过滤时在漏斗里铺上一层吸附剂里铺上一层吸附剂( (硅酸镁、氧化铝、硅胶硅酸镁、氧化铝、硅胶) )，则效果更好，则效果更好; ; (6)(6) 因两种溶剂（水与有机溶剂）能部分互溶而发生乳化，可加入少量因两种溶剂（水与有机溶剂）能部分互溶而发生乳化，可加入少量电解质如氯化钠等，利用电解质如氯化钠等，利用盐析作用盐析作用加以破坏加以破坏; ;(7)(7) 对于顽固的乳化，还可用离心分离，也可加热，或向有机溶剂中加对于顽固的乳化，还可用离心分离，也可加热，或向有机溶剂中加入入极性溶剂极性溶剂（如醇类或丙酮）以改变两相的表面张力。（如醇类或丙酮）以改变两相的表面张力。Date13萃取操作用少量溶剂多次萃取, 通常萃取的次数是三次在得到实验结果前，有机相、水相、不明固体一律不允许丢弃。 Date14几种特殊的有机萃取溶剂 正丁醇 不溶于水，具有小分子醇和大分子醇的共同特点。常用从水中 萃取大极性物质。-丁醇适宜从缓冲液中提取水溶性物质。 乙酸丁酯 性质介于小分子和大分子酯之间，在水中的溶解度极小，可从水中萃取有机化合物，尤其是氨基酸类化合物。 异丙醚性质介于小分子和大分子醚之间，极性相对较小，在水中的 溶解度较小，很适宜从磷酸盐缓冲溶液中提取羧酸 。 萃取操作常用于萃取大极性物质的有机溶剂 n-BuOH (沸点117 0C, 油泵旋蒸方可除去); DCM : MeOH (10: 1); EtOAc : THF (10: 1); CHCl3 : i-PrOH (3: 1).EtOAc deosnt work; DCM/MeOH = 10 : 1 works wellDate15Questions: how to purify the product A, B and CQuestions: how to purify the product A, B and C ：酸碱化处理 具有酸碱性基团的有机化合物，可以得失质子形成离子化合物，而离子化合物与母体化合物具有不同的物理化学性质。酸碱化原理：Date16酸碱化处理 Date17等电点 - 两性离子所带电荷因溶液的pH值不同而改变，当两性离子正负电荷数值相等时，溶液的pH值即为等电点。产物是氨基酸类的处理 游离的氨基酸，可以调节pH到等电点，然后萃取或结晶。 一端受保护的氨基酸，可以用酸碱倒的方法萃取纯化。 SP006, via 20 % citric acid solution Date18产物是氨基酸类的处理 氨基酸又一提纯方法可以通过上Boc, 降低极性和水溶性后再进行分离。* SP004, CDI 副产物咪唑导致了分离的困难Date19常见危险废物的销毁方法 种类处理方法酰氯、三氯氧磷 、氯化亚砜在搅拌下，加到大量冰水中，再用碱中和硫酸二甲酯 在搅拌下，滴加到稀aOH或氨水中，中和有机锂化物 溶于THF中，慢慢加入过量一倍mol的EtOH，再加水稀释，最 后加稀HCl至溶液变清氰化物 调pH 9，加入饱和NaClO溶液 (1 mol 约需0.4 L) 过夜，用亚 硝酸盐试纸证实 NaClO已过量叠氮物 调pH 9，按1：50以上的浓度配成稀的水溶液，搅拌下慢慢加入NaClO淬灭 过氧化物 在酸性水溶液中，用Fe2+、亚硫酸盐或二硫化物还原至淀粉 KI试纸呈阴性，中和碱金属氢化物、钠屑 悬浮在干燥四氢呋喃中，搅拌下慢慢加乙醇或异丙醇至不再放出氢气、澄清为止 易燃易爆或剧毒品的后处理Date20易燃易爆或剧毒品的后处理Example: 1Example: 2SP005，倒入大量冰水中，EtOAc萃取Example: 3SP009，倒入大量水中，产品析出Example: 4SP052a，sat. Na2CO3淬灭, Et2O萃取, 在30 0C, 用sat. NaClO 处理水相DP，倒入sat. Na2SO3, Et2OAc萃取, sat. NaHCO3洗涤Date21易燃易爆或剧毒品的后处理催化氢化常用的催化剂（Raney Ni, Pd/C, Pd(OH)2等） 从高压釜抽取反应液时必须有两人在场; 在快抽干时,提前解除真空, 或立即加入相应的溶剂冲洗内壁, 把遗留催化剂全部抽走; 抽滤时也不能完全抽干，快抽干时,接着加反应液或空白溶剂; 事先准备一块湿布或一杯水, 起火星时用湿布捂或用水灭; 用过的催化剂或沾有这些催化剂的滤纸、塞内塑料垫等绝不能丢入垃圾桶中，应密封在容器中，用水或有机溶剂盖住。 危险性：干燥时易燃，和空气或有机物的气体磨擦也容易燃烧 Raney Ni Pd/C Pd(OH)2后处理要点:Date22固体产物呈油状物一般有以下几种情况: a）产物很不纯,有很多杂质； b）产物中含有溶剂,特别是包含了高沸点的溶剂； c）产物熔点较低,又含有一些溶剂, 熔程变大而不易结晶。关于有机反应中油状物的处理 问题的解决方法一般有： a）用低沸点的溶剂尽量把溶剂带干； b）高真空油泵抽气除去高沸点溶剂，含水的话，也可以考虑冻干； c）加入良性溶剂（沸点较低）溶解后，再