特发性特发性膜性肾病治疗策略策略浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心陈江华2012.06.07南昌 2012.09.08特发性膜性肾病特发性膜性肾病临床及病理特点病理：肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积，导致毛细血管基底膜弥漫性增厚。60%表现为肾病综合征， 约1/3自发缓解 1/3肾功能稳定，1/3发生肾功能不全Fervenza, F. C. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:905-919光镜：基底膜增厚，钉突 形成，无系膜细胞增生免疫荧光：IgG和C3沉积电镜：上皮下电子致密 物沉积Glassock RJ. N Engl J Med 2009病理特点病理特点- -上皮下免疫复合物沉积A 循环免疫复合物沉积B 原位免疫复合物形成 （循环抗体和足细胞自身 抗原结合）C外源性抗原抗体复合物 结合至毛细血管壁足细胞受损机制足细胞受损机制上皮下免疫复合物的形成上皮下免疫复合物的形成补体激活补体激活C5b-9C5b-9膜攻击复合物形成膜攻击复合物形成足细胞受损及病理改变足细胞受损及病理改变B B细胞的增殖及活化细胞的增殖及活化特发性膜性肾病发病机制特发性膜性肾病发病机制临床表现特点临床表现特点肾综：肾综： 70%-80%70%-80%高血压：高血压： 13%-55%13%-55%肾静脉血栓形成：肾静脉血栓形成：4%-52%4%-52%，腰痛、，腰痛、血尿、肾功能异常血尿、肾功能异常肾功能突然恶化：低血容量，肾功能突然恶化：低血容量， 肾静脉血栓形成肾静脉血栓形成膜性肾病自然病程膜性肾病自然病程蛋白尿持续肾功能稳定1/31/31/3自发缓解进行性发展肾功能不全CR，PR，NR的十年肾生存率比较90%50%100%Troyanov, Cattran et al KI 2004控制蛋白尿是改善预后，减少ESRD发生的重要措施特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略对症治疗并发症治疗 分级治疗原则免疫抑制剂治疗特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略对症治疗并发症治疗 分级治疗原则免疫抑制剂治疗对症治疗对症治疗1. 1. 饮食饮食肾功能正常时，蛋白质摄入肾功能正常时，蛋白质摄入 0.8-1.0g/kg/d0.8-1.0g/kg/d蛋白质的摄入限制蛋白质的摄入限制, ,能否提高缓解率还未得到证实能否提高缓解率还未得到证实2. 2. 降压降压ACEIACEI和和ARBARB类药物类药物降低蛋白尿降低蛋白尿保护肾功能保护肾功能血压控制目标血压控制目标 12512575 mmHg75 mmHg对症治疗对症治疗3. 3.水肿治疗水肿治疗限制钠盐、卧床限制钠盐、卧床扩容利尿扩容利尿对有效循环血容量不足的患者（体位性低血压对有效循环血容量不足的患者（体位性低血压、颈静脉充盈差）应先扩容，纠正容量不足后、颈静脉充盈差）应先扩容，纠正容量不足后再利尿再利尿扩容：可选用右旋糖酐、血浆、白蛋白等扩容：可选用右旋糖酐、血浆、白蛋白等对症治疗对症治疗利尿剂的选用：利尿剂的选用：轻度水肿可选用噻嗪类利尿轻度水肿可选用噻嗪类利尿中重度水肿选用速尿等袢利尿剂，速尿中重度水肿选用速尿等袢利尿剂，速尿2020120mg/120mg/次，利尿治疗不可过快，防止血栓形成次，利尿治疗不可过快，防止血栓形成 联合治疗联合治疗部分病人因低蛋白血症重、限盐不足等原因，应部分病人因低蛋白血症重、限盐不足等原因，应改变给药途径，联合两种利尿药物；改变给药途径，联合两种利尿药物；重度水肿病人药物治疗无效可采用超滤脱水治疗重度水肿病人药物治疗无效可采用超滤脱水治疗特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略对症治疗并发症治疗 分级治疗原则免疫抑制剂治疗高脂血症高脂血症NSNS患者多伴有血胆固醇和甘油三酯水平升高患者多伴有血胆固醇和甘油三酯水平升高 可致动脉粥样硬化，还能促进肾小球硬化可致动脉粥样硬化，还能促进肾小球硬化甘油三酯增高为主选用甘油三酯增高为主选用贝特类贝特类非诺贝特非诺贝特0.1 g0.1 g，3/d, 3/d, 苯扎贝特苯扎贝特0.2g0.2g，3/d3/d胆固醇增高为主者选用胆固醇增高为主者选用他汀类他汀类血栓形成及栓塞血栓形成及栓塞vv膜性肾病肺栓塞发生率膜性肾病肺栓塞发生率1111, , 肾静脉血栓形成发生肾静脉血栓形成发生率率3535vv血浆白蛋白血浆白蛋白20g20gL L的高危患者应常规应用抗凝药的高危患者应常规应用抗凝药: :潘生丁潘生丁0.1g, 3/0.1g, 3/日日, , 或阿司匹林或阿司匹林202030mg30mg，3/3/日日vv高粘血症和高凝血症患者：低分子肝素高粘血症和高凝血症患者：低分子肝素5000 IU, 5000 IU, IHIH， 20-30d20-30d减少因治疗所致的合并症：感染减少因治疗所致的合并症：感染IMNIMN病人存在低蛋白血症，低免疫球蛋白血症，低补体血病人存在低蛋白血症，低免疫球蛋白血症，低补体血症，免疫抑制治疗等导致免疫功能低下症，免疫抑制治疗等导致免疫功能低下卡氏囊虫性肺炎卡氏囊虫性肺炎(PCP)(PCP)防治可使用防治可使用TMP-SMZTMP-SMZ， CMV感染防治可使用防治可使用ganciclovirganciclovir或或valganciclovirvalganciclovir， 至少至少3 3月；月；IMNIMN病人长期使用免疫抑制药物，深部真菌感染可能性大病人长期使用免疫抑制药物，深部真菌感染可能性大，早期治疗是降低病死率的关键，早期治疗是降低病死率的关键出现感染后应迅速调整免疫抑制药物用量或停用；出现感染后应迅速调整免疫抑制药物用量或停用； 丙丙种球蛋白等支持治疗种球蛋白等支持治疗减少因治疗所致的合并症：骨病减少因治疗所致的合并症：骨病糖皮质激素通过增加钙、磷的代谢糖皮质激素通过增加钙、磷的代谢, , 影响肠道对钙的重影响肠道对钙的重吸收吸收, , 易引起骨质疏松、骨折易引起骨质疏松、骨折, , 与激素的剂量、疗程相与激素的剂量、疗程相关关, , 长期小剂量激素也可引起骨密度降低长期小剂量激素也可引起骨密度降低在激素治疗的同时应补充钙剂和维生素在激素治疗的同时应补充钙剂和维生素DD； 二磷酸盐二磷酸盐类药物如依替磷酸钠、阿伦磷酸钠可治疗激素相关性类药物如依替磷酸钠、阿伦磷酸钠可治疗激素相关性骨质疏松骨质疏松使用钙剂时要预防发生肾结石和肾功能不全使用钙剂时要预防发生肾结石和肾功能不全特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略对症治疗并发症治疗 分级治疗原则免疫抑制剂治疗IMNIMN患者危险分级及治疗原则患者危险分级及治疗原则低度危险患者低度危险患者：肾功能正常，：肾功能正常，6 6个月内蛋白尿个月内蛋白尿4g/24h4g/24h治疗：治疗：ACEI, ARBACEI, ARB随访：肾功能、血压、蛋白尿、评估危险度随访：肾功能、血压、蛋白尿、评估危险度中度危险患者中度危险患者：肾功能正常，：肾功能正常，6 6个月内蛋白尿个月内蛋白尿4g/24h4g/24h 但但8g/24h8g/24h治疗：激素治疗：激素+ + 细胞毒药物或细胞毒药物或CsACsA高度危险患者高度危险患者：肾功能不全（：肾功能不全（SCrSCr265.2 umol/L265.2 umol/L）或）或 肾萎缩，蛋白尿肾萎缩，蛋白尿8g/24h8g/24h治疗：一般不应用免疫抑制剂治疗，非透析疗法治疗：一般不应用免疫抑制剂治疗，非透析疗法特发性膜性肾病治疗策略特发性膜性肾病治疗策略对症治疗并发症治疗 分级治疗原则免疫抑制剂治疗2012 KDIGO指南初始治疗 推荐初始治疗采用隔月交替的静脉/ 口服糖皮质激素和口服烷化剂，疗程 6个月（1B）。 建议选择环磷酰胺，而非苯丁酸氮 芥作为初始治疗（2B）。 推荐初始方案治疗6个月后，再予评 价是否缓解，除非期间出现肾功能恶 化（1C） 持续（非周期性）使用烷化剂可能 同样有效，但出现毒副作用的风险增 加，尤其使用超过6个月时替代治疗 对符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素/烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的病人使用环孢素A或他克莫司至少6个月（1C）。 建议6个月治疗后仍未达到部分或完全缓解者，停止使用CNIs（2C）。 若达到完全或部分缓解，且没有CNI相关肾毒性发生，建议4 8 周内将CNI的剂量减至初始剂量的5 0 % ，全疗程至少12个月（2C）。2012 KDIGO指南不推荐作为初始方案 不推荐单独使用皮质激素治 疗（1 B ）； 不建议单独使用吗替麦考酚 酯（M M F ）治疗（2 C ）； 不建议使用利妥昔单抗作为 初始治疗（2 D ）； 不建议使用促肾上腺皮质激 素（ACTH）作为初始治疗（2C ）治疗无效 对以烷化剂为基础治疗无效的初始IMN，给予CNI治疗（2C） 对以CNI为基础治疗无效的初始IMN，给予烷化剂治疗（2C）n n高缓解率，且起效快速高缓解率，且起效快速n n低复发率低复发率n n减少激素用量或无激素治疗减少激素用量或无激素治疗n n高治疗耐受性，副作用发生率低高治疗耐受性，副作用发生率低n n长期的肾保护作用长期的肾保护作用理想的理想的肾病综合征肾病综合征免疫抑制方案免疫抑制方案CD4B7CD28CD40CD40LMHC IITCR CalcineurinMAP kinasesIL-2IL-2IL-2 RIL-2 RTarget of rapmycin(TOR) IL-15, IL-7, IL-9 et al.IL-15, IL-7, IL-9 et al.Cyclin/CDKCyclin/CDKMG2G1S de novo nucleotide synthesisGCGCT cellT cellGC-RGC-RNF-NF- B BCTXAzaMMFLEFRituximabSirolimusanti-IL-2R 舒莱、赛尼哌CsAFK506OKT3anti-CD40anti-CD40LFTY720诱导归巢诱导归巢免疫抑制剂的作用靶点免疫抑制剂的作用靶点I I B Ba aCsACsA作用于足细胞作用于足细胞使使synaptopodinsynaptopodin磷酸化，稳定足细胞磷酸化，稳定足细胞actinactin细胞骨架，降低尿蛋白细胞骨架，降低尿蛋白Faul C A, Nat Med 2008;14:931-8.CsACsA环孢素治疗膜性肾病研究 设计治疗组对照组病例数治疗时间缓解率Nephrolo gy 2010前瞻性CSA+激 素- 32例24月87%AJN. 2007回顾性CSA+激 素激素+烷化 剂75例24月85%NDT 2006回顾性CSA+激 素单用CSA 51例12月83%KI 2001前瞻性， 多中心， RCTCSA+激 素激素+安慰 剂51例26周75%AJKD 2004系统评价CSA激素/安慰 剂/烷化剂213高于激 素CSA治疗24月，重复肾活检PANTELITSA KALLIAKMANI.,Nephrology 2010CSA治疗缓解率高 长期使用仍需注意小管损害等问题CSA治疗膜性肾病缓解率高联合激素治疗比单用CSA治疗复发率低Ccr60ml/min 和/或严重肾间质纤维化肾小管萎缩的患者不推荐使用。他克莫司对他克莫司对足细胞的保护作用作用足细胞肾小球 基底膜胶原IV层粘连蛋白TRPC6瞬时受体电位阳离子通道蛋白6 (TRPC6)是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子TRPC6蛋白