原料药注册法规要求 与生产现场GMP检查要求 与实践主讲人：李宏业欧美GMP认证高级咨询师 北京宏汇莱科技有限公司总经理 天津大学制药工程硕士班GMP课程专职讲师* *1 1主要议题CEP证书申请EDMF/ASMF文件编制DMF文件编写要求（CTD格式）n原料药欧美现场检查要求及检查实践DateDate2 2CEP证书申请 申请种类化学物质TSE草药/草药制品 化学+TSE(如: 凝胶, 动物酯衍生物,抑肽酶.)DateDate3 3CEP证书申请 法规要求法令 2001/83/EC and 2001/82/EC 欧洲药典是强制性的 专论和总论决议AP-CSP(07)1指南注释 (ICH + CPMP/CVMP) 对原料药要求的总论 (CPMP) 杂质检测 (ICH Q3A) 溶剂(ICH Q3C) = Ph Eur general text 5.4 稳定性试验 (ICH Q1 + CPMP for existing subst.) GMP (ICH Q7) TSE (CPMP/CVMP) = Ph Eur general text 5.2.8DateDate4 4CEP程序的作用n用以证明物质质量受到欧洲药典专论+其他可 能需要的附加检测（化学CEP或草药CEP）控 制；n确保产品遵循一般专论中关于TSE风险的要求 （TSE CEP）DateDate5 5CEP程序的历史n产生于1994年；n目的：获得有关修订欧洲药典专论的必要性 的信息；n附加获益：促进欧洲的评估集中化；DateDate6 6CEP证书申请 注重保密性nCEP申请文件直接由生产商提供,无公开部分( EDMF)n独立于任何上市申请 n保存于特定的严格控制的区域 (EDQM)n在EDQM批准的前提下由两个评审员进行评估nCEP被所有欧洲药典国家（36个）及其他国家所采纳（如加 拿大，澳大利亚，新加坡等）n对于生产厂家及认证机构来说节省时间与花费。DateDate7 7CEP证书申请对于化学品CEP 证书：nCEP证书证明给定物质的质量可以得到欧洲药典专 论的有效控制-在必要时应包含增补内容（在CEP申 请中申明）n该证书不能替代分析证书COA；n该证书不是GMP证书；DateDate8 8CEP证书申请对于TSE 产品CEP 证书：n证明该物质在降低TSE风险方面符合EMA NfG的要 求n它不能证明物质的质量可以得到欧洲药典专论的有 效控制；n它不是一种分析证书COA；n它不是GMP证书；DateDate9 9CEP证书申请 如何申请?n完整文档: CTD 格式n 申请表(声明)n 费用: 3000 Euros per dossiern 样品 DateDate1010文件要求CTD 格式 -2003/01/31实施ICH CTD格式 (5 modules) -适用于U.S.A., EU, Japan DateDate1111CEP申请文件涉及到的内容Module 1 行政信息Module 2 CTD总结2.1 CTD内容目录2.2 简介2.3质量全面总结2.3.S 原料药Module 3 质量3.1 内容目录3.2 数据主体3.2.S原料药DateDate12123.2.S.1 一般信息 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.3.2 杂质 3.2.S.4 原料药质量控制 3.2.S.5 对照品 3.2.S.6 包装和密闭系统 3.2.S.7 稳定性试验 DateDate1313CEP申请文件的提交 n1份英文（首选）/法文n电子版专家报告（M2）n费用n必要的样品DateDate1414CEP申请受理确认和文件审评n证书秘书处,8天内发出受理通知函。n5个月审评得出结论n如果需要补充信息，申请者需要在6个月内进 行回复n回复将在4个月内进行评估n采用严格的审查程序，补充信息的要求只提 一次。DateDate1515审评结论四种结论1nPh.Eur. 方法可以完全控制质量n颁发CEP证书 DateDate1616审评结论四种结论-2nPh.Eur.方法不能完全控制质量，另外提供的 信息（新的，经过验证的分析方法和/或附加 试验）可以保证完全控制质量。n颁发CEP证书DateDate1717审评结论 四种结论-3n不充分n补充材料:6个月n 授予证书 DateDate1818审评结论四种结论-4nPh.Eur.方法不适合控制该物质的质量或就杂 质的检测方法或TSE评估未达成一致。 n拒绝申诉DateDate1919更新1. 每5年的例行更新: 6个月2. 变更通知小变更大变更随欧洲药典的更新DateDate2020费用New applications Fee () Simple certificate (chemical+TSE+herbal product)3000Certificate for chemical purity and sterility6000Double certificate (chemical+TSE)6000Double certificate (chemical+TSE) covering also sterility9000Revisions of certificates Fee () Simple notification 500 Multiple notifications (max 3*) 1000 Simple minor revision 1000 Multiple minor revisions (max 3*) or Multiple minor revisions + notifications (max 3*) 1500 Simple major revision 1500 Major revision (max 1*) and Multiple minor revisions / notifications (max 2*) 1500 Consolidated revisions (more than 3*) of major, minor or notification 2500 Quinquennial renewal1500Evaluation of sterility data3000Technical advice Fee () Request for technical advice 1000 DateDate2121目前CEP的关键数据n收到4650份CEP申请n3140个有效CEPn涵盖来自50多个国家的1000个生产地这些数字随着新申请的提出和现有CEP的修订 而不断改变DateDate2222目前CEP生产厂商的分布（2009）n印度200家-550个CEP；n中国100家-250个CEP；n意大利85家-260个CEP；n德国60家-190个CEP；n美国60家-100个CEP；DateDate2323EDMF/ASMF文件编制n编制依据n公开部分（申请人部分）n保密部分（受限部分）nCTD 格式n为单一制剂申请，n重复评审DateDate2424CEP 与 EDMF/ASMF 相同点1支持性材料，制剂药上市申请（MAA）；2证明原料药质量；3持有人可以是生产商,贸易商或代理商4. 符合原料药GMP ICH Q7 DateDate2525CEP与EDMF/ASMF不同点 1. CEP 只能用于Ph.Eur.收载的原料药EDMF 可以用于所有原料药 2. CEP EDQM 证书，信息网上可查询EDMF EMEA/成员国药管当局 登记号 3. CEP 独立申请,集中评估EDMF依附于制剂申请 4. CEP 一个文件EDMF 两个部分（applications part/restricted part) 5. CEP EDQM 执行现场检查EDMF 制剂商对GMP符合性负责，自检/第三方审计 DateDate2626不同申请程序的选择原则Ph.Eur.收载的物质, 如: API或药用辅料,由发酵生产的非 直接基因产品,有TSE风险的产品,草药及草药制品.CEP(首选)EDMF Ph.Eur.没有收载的原料药EDMFDateDate2727DMF文件编写要求（CTD格式）CTD的背景介绍 CTD的组成与区域特点 原料药相关部分的详细介绍 DateDate2828CTD的背景介绍什么是CTD?Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (CTD)人用药品注册通用技术文件； 目的：美国，日本，欧盟就药品注册的格式达成统 一意见；范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药 也接受这个格式；DateDate2929CTD的范围新化学物质新生物制品新用途新剂型新用药途径非专利药非处方药EUFDAMHLW包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括不包括不包括* 血液制品例外DateDate3030CTD的排版要求nCTD中信息的表述要明确、清楚，申请人不应修改 CTD的整体结构，以利于审查内容和快速查找。n纸张大小：欧洲和日本，A4;美国letter纸（ 8.511）文档和表格应留出余地，以方便在纸 张上打印。左手边空白部分应保证装订不受影响。n字体：文档和表格的字符大小应足以清楚阅读，建 议描述性文档采用Time New Roman, 12的字符。n缩写词应在每模块中第一次使用时进行定义。n每页必须有编号页码。 DateDate3131总目录1.1 M1目录 或 总目录, 包括 M12.1 CTD总目录 (Mod 2,3,4,5)Module 1Module 3Module 4Module 52.12.22.32.42.52.62.7Module 23.1 M3目录4.1 M4目录5.1 M5目录DateDate3232编号系统1.0区域管理信息 1.1M1目录或总目录, 包括M12.1CTD目录 (Mod 2,3,4,5) 2.2引言 2.3质量概述 2.4非临床研究回顾 2.5临床研究回顾2.7临床研究总结2.6非临床研究的文字及表格总结Module 1Module 3Module 4Module 52.12.22.32.42.52.62.71.0质量非临床研究报告 临床研究报告 Module 2DateDate3333申请文件的构成n模块1：行政信息和法规信息n本模块包括那些对于各地区或国家特殊的文 件要求，例如申请表，声明信，总的要求等 ，其内容和格式可以由各个地区和法规当局 的相关注册机构自行指定。DateDate3434模块2部分n模块2 CTD文件综述n本模块是对药物质量，非临床和临床实验方 面内容的高度总结概括，也称专家报告，必 须由合格的和有经验的人员编写该部分文件 。DateDate3535编号系统: M2DateDate3636编号系统: M2（续）DateDate3737模块3模块3：质量部分提供药物在化学，制剂和生物学方面的信息DateDate3838模块M3DateDate3939模块4n模块4：非临床研究报告n提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验 方面的内容DateDate4040模块5n模块5：临床研究报告n提供制剂在临床实验方面的内容DateDate4141模块5DateDate4242原料药部分的详细介绍nM1:行政信息nM2:专家报告nM3:质量信息DateDate4343美国DMF文件M1要求n对于美国DMF文件，模块1的要求应包括 （1）COVER LETTER (首页） （2）STATEMENT OF COMMITMENT (声明信） （3）Administ