治疗用生物制品上 市后 CMC变更和可比性 研究目录n一、引言n二、基本原则n三、变更分类与管理n四、可比性研究n五、常见CMC变更n六、结语一、引言n科学技术的不断进步如病毒去除过滤膜的要求n政策法规要求如各国药典。CGMP，技术指导原则的升级n满足市场需求n工艺变更贯穿生物制品研发的整个周期，包括上 市后各种类型的变更n改进 变更 变更 改进n举例n细胞培养基的改变可能给产品的特征带来的潜在影响电荷变异体（影响体内清除）糖基化（改变ADCC活性，药代）聚合物（免疫原性）宿主细胞杂质（毒性，细胞原性）n由于药品上市后的变更可能影响到药品质 量与用药安全，为控制风险，药品注册管 理办法要求，一些变更事项需经申请批准 后方可实施。n目前国内对于生物制品上市后的CMC变更 研究尚缺乏具体的技术指导，给药品的生 产和监管带来了一些困难。n变更后需做哪些研究？n是否需要开展临床试验？n二、基本原则n变更应遵循的基本原则以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，以提高 或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基 础上进行相关改进n重点关注药品的质量n风险控制和管理n按法规要求进行申报三、变更分类管理n按照可能对产品安全性，有效性和质量可控性产 生的影响程度，施行变更分类管理，国际通行：n美国FDA将变更分三类重大变更一般变更微小变更n欧盟将变更分为两类I类变更（IA类微小变更，IB类微小变更）II类重大变更三、变更分类管理生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则 国食药监注（2005）493号n1.变更引起的产品内在质量发生改变的，需要按新药 申报程序进行申报为I类，请参考药品注册管理办 法附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求；n2.变更可能对产品的安全和有效性有影响的为II类， 需报SFDA审批n3. 一般不影响产品安全性和有效性的为III类，需报 SFDA备案。三、变更分类管理n变更可划分为三类I类变更：属于重大变更，需要通过系列的研究工作 证明变更对产品的安全性、有效性和质量可控性没有 产生负面影响。II类变更：属于中度变更，需要相应的研究研究工作 证明变更对产品的安全性、有效性和质量可控性不产 生影响III类变更：属于微小变更，对产品的安全性、有效性 和质量可控性基本不产生影响四、可比性研究n变更成功的关键可比性研究n目标：通过收集和评价相关数据，以确定改变是否对药品的 质量，安全性和有效性产生不良影响n国外技术指南：nComparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process (ICH)nFDA Guidance Concerning Demonstration of Comparability of. Human Biological Products, Including Therapeutic Biotechnology-derived Products (FDA)n Guideline on Comparability of Biotechnology-Derived Medicinal Products after a change in the Manufacturing Process - Non-Clinical and Clinical Issues (EMEA/CHMP/BMWP)n可比性：可比性的确定可以基于一系列的 质量分析实验，在有些情况下还包括非临 床和临床数据如生产者能够仅通过分析实验即可确保可比性，无 需进行改变后的非临床或临床实验但是当产品的质量和其安全性有效性关系不明确时， 如发现改变工艺前后的产品质量特点存在差异时，对 比实验应结合质量、非临床和/或临床试验 （ICH Q5E）n需证明：证明可比性并不需要意味着产品的质量特点在变更 前后是完全等同的，但它们应该是高度相似的，并且 现有的知识足以预期该产品在质量特征方面的差异不 会对产品的安全性和有效性产生任何不良影响。（ICH Q5E）药学可比性研究的考虑n研究方法：应获得变更前后的质量数据，结合所有采集的数据 ，如常规批分析，中间控制，工艺验证/评价数据、 理化结构特征和稳定性。将得到的结果和预先定义的可接受的标准相比较， 以客观的评价产品在变更前后是否具有可比性。药学可比性研究的考虑n研究工具质量标准只是确定产品的常规质量而不是对产品进行全 面的鉴定，因此往往不足以评价工艺变更所引起的影响药学可比性研究的考虑n研究工具n历史数据收集n前瞻性的定义变更和验收标准n工艺的可比性（产量、清除能力）n理化特征，生物学特征的一致性n质量对比分析（定性、定量标准限度）n稳定性研究（强制破坏、加速和长期）稳定性研究n由于蛋白对变更非常敏感，如缓冲液成分、生产条件和保存条 件以及使用的有机溶剂的变化，因此任何可能改变蛋白结果或 者纯度和杂质特征的变化均可能影响产品的稳定性。而且，稳 定性试验可以发现鉴定试验不能发现的细微差异。n加速和强制降解稳定性试验是确定降解情况和对变更前后的产 品直接比较的有力工具，关注降解模式和降解率的可比性。n试验结果表明产品间存在差异时，就必需进行额外的评价，同 时还应对生产工艺及储存过程中采取额外的控制措施以避免不 可预期的差异。n应该进行恰当的试验以确定合适的保存条件和控制措施五、常见的CMC变更n生产用细胞，表达载体n菌毒种库n生产原材料n生产工艺（发酵，纯化，处方，规格）n质量分析方法/质控标准n有效期和储存条件n药品的包装材料和容器变更n产地。设备设施nn变更的风险级别及分类n由于产品特征不同，即便为微小变更也可能对产品的 安全，有效性带来影响，因此变更的风险级别和分类 不仅依赖于变更事项本身，同时依赖可比性研究显示 的该变更对产品安全、有效性的影响变更项目变更内容参考分类生产细胞系表 达载体NSO-CHO等I提高表达水平去除抗性基 因I菌毒种子库原始种子库I主代种子库II工作种子库III生产原材料原料或起始原材料I培养基或主要成分II关键原辅料的来源II牛血清及胰酶II变更（取消）动物或其它 高风险材料I（III）其它 变更项目变更内容参考分 类生产场地变更产地（原液、制剂）I/II生产规模I/II原液减少或增加工艺步骤II生产相关涉及病毒灭活方法变更I培养工艺参数II分离纯化方法III取消抗生素物质II/III过程控制方法和标准（提高/完 善）II/III原液效期II/III变更项目变更内容参考分类半成品配制防腐剂II佐剂（新佐剂除外）II赋形剂II稳定剂II稀释剂(新稀释剂)III/II处方规格主药浓度不变（变）II/I取消标准I提高降低标准III/I原液、半成品 和成品检测增加新检测项目III改变检测方法（已有/新建 ）III/II根据国家药典修订III变更项目变更内容参考分类剂型新增I成品稀释液和稳 定性效期I/II保存条件（严格/放宽）III/I替换增加供货商（同型/非同 型）I/II直接接触药品包 材冻干安剖瓶改西林瓶II材质类型/尺寸改变II给药装置改变I主要生产设备消毒、冻干、分装、发酵罐 、血液制品生产离心机、 压滤机I一般生产设备同类型/不同类型III/II六、结语n变更应以提高产品的安全性和有效性为基本出发点n对于每一项变更均应从技术层面给予充分的评估和验 证，即进行可比性研究n可比性研究以质量研究为基础，可比性接受的标准不 等于产品放行的质量标准n可比性研究可能包括临床前研究和/或临床研究n由于生物制品的复杂性，可比性研究设计及其结构评 价对于业界和监管部门都存在挑战，评估时需谨慎。谢谢！