1 肝性脑病 Hepatic Encephalopathy课时 本科教材 第八版 - 2014年10月本科教材 第八版 - 2014年10月2 是由严重肝病或门-体分流引起的、以代谢紊乱为基础、中枢神经系统功能失调的综合征，临床表现轻者可仅有轻微的智力减退，严重者出现意识障碍、行为失常和昏迷。过去常称为肝昏迷。定义肝性脑病3 病因爆发性肝衰竭原发性肝癌严重胆道感染妊娠期 急性脂肪肝肝性脑病 常见病因其他重症肝炎4 诱因消化道出血放腹水大量排钾利尿便秘催眠镇静药物外科手术及感染尿毒症高蛋白饮食常见诱因麻醉药其他输注库存血5 机制 氨中毒 神经递质的变化-氨基丁酸/苯二氮卓神经递质假性神经递质色氨酸 锰离子目前主要的假说6 氨中毒假说 - 氨的形成与代谢产生肠道：尿素，蛋白质分解肾(肾小管上皮细胞分泌)骨骼肌、心肌(腺苷酸分解)NH3入血PH6代谢1.入肝鸟氨酸循环尿素肾（大部分）2.脑、肝脏、肾脏、肌肉利用谷氨酸、谷氨酰胺3.肾尿素、铵盐排出4.肺呼出机制谷氨酰胺-分解u氨的来源、生成与吸收增多；u氨的清除不足7 氨中毒假说 氨代谢异常机制【氨的来源、生成与吸收增多】外源性产氨增加：- 肠道菌群失调，细菌繁殖旺盛；- 胃肠肠蠕动减慢，消化、吸收功能减退；- 肾功能不全时尿素代谢障碍，血液中尿素含量增高。内源性产氨增加：- 肝衰竭时蛋白质分解代谢占优势，产氨相应增多；- 肌肉产生的氨是影响动脉血氨含量升高的主要因素。8 氨中毒假说 氨代谢异常机制【氨的清除不足】肝脏对氨的代谢能力减退：- 线粒体摄取氨的能力降低，同时ATP生成减少和储备不足，鸟氨酸循环缺乏能量供应；- 催化鸟氨酸循环的有关酶(鸟氨酸氨基甲酰转移酶、氨基甲酰磷酸合成酶等)活力降低；- 肠腔内氨经门-体静脉分流越过鸟氨酸循环直接进入体循环。肾脏排氨减少：- 肾小管上皮细胞分泌氢离子减少，导致氨在肾小管腔内转换铵离子减少，氨排除减少；氨经肌肉代谢减少：- 肝功能受损时，肌肉成为氨代谢的重要场所，正常人50%的动脉血氨经肌肉代谢，肝硬化患者肌肉萎缩，影响氨的代谢，促进高氨血症。9 氨中毒假说 游离氨对脑功能的影响机制u 干扰脑细胞三羧酸循环，使大脑细胞的能量供应不足； 脑星形胶质细胞患有谷氨酰胺合成酶，当脑内氨浓度升高，谷氨酰胺合成增加，谷氨酰胺是很强的细胞内渗透剂，可导致星形胶质细胞、神经元细胞肿胀，导致脑水肿；u 氨可直接干扰神经的电活动：- 高氨干扰神经细胞膜上的Na-K-ATP酶的活性。即破坏血脑屏障功能的完整性，又损害膜的复极化作用；- 氨与钾离子竞争进入细胞内，导致细胞内缺钾；u 对神经递质的影响：- 高氨可使脑内一些神经递质如乙酰胆碱 、-氨基丁酸、5-羟色胺、谷氨酸等浓度发生改变，干扰神经递质间的平衡，导致中枢神经系统的功能紊乱；u 增加了大脑对中性氨基酸（如络氨酸、苯丙氨酸、色氨酸）的摄取，对脑功能具有抑制作用。10 氨中毒假说 不完整性机制u部分肝性脑病的患者，血氨正常；u血氨很高的患者不一定出现昏迷；u有些血氨升高并昏迷的患者，降低血氨后，昏迷并不好转。11 -氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）神经递质假说 机制 研究发现，急性或者慢性肝性脑病时血中GABA升高，且急性肝性脑病时升高更为显著； 血中GABA主要来源于肠道，系谷氨酸经肠道细菌酶作用催化而来； 肝衰竭时肝脏对GABA摄取清除率降低；-氨基丁酸是中枢神经系统所特有的递质，是最主要的神经抑制性递质，几乎分布在脑的所有部位，对脑的功能起重要作用：大脑神经元表面GABA受体与BZ受体及巴比妥受体紧密相连，组成GABA/BA复合体，共同调节氯离子通道。复合体中任何一个受体被激活均可促使氯离子内流而使神经传导被抑制。弥散入大脑的氨可上调脑星形胶质细胞BZ受体表达，引发肝性脑病。12 机制 兴奋性神经递质：多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、谷氨酸、天冬氨酸 多巴胺与去甲肾上腺素的形成步骤：苯丙氨酸-络氨酸-多巴-多巴胺-去甲肾上腺素假性神经递假性神经递质质酪 氨 酸 肠菌脱羧肠菌脱羧酪酪 胺胺 单氨氧化酶单氨氧化酶清清除除 肝肝 苯苯乙胺乙胺酶酶食物食物中氨中氨基酸基酸苯丙氨酸苯丙氨酸脑组织脑组织苯乙醇胺苯乙醇胺 羟酪胺羟酪胺 - -羟化酶羟化酶假性神经递质假说 13 机制u肝硬化死亡病人，脑多巴胺和NE并不减少u大鼠脑室注入羟苯乙醇胺，虽脑内NE和多巴胺，但动物活动无明显变化假性神经递质假说 - 不完整性 14 机制 研究发现，慢性肝性脑病患者中血浆氨基酸浓度明显异常：- 支链氨基酸BCAA（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸）含量降低；芳香族氨基酸AAA（苯丙氨酸、络氨酸、色氨酸）含量升高，尤其是苯丙氨酸、络氨酸，同时脑脊液中色氨酸大增；- 血浆缬+亮+异亮氨酸/苯丙+络氨酸 平均克分子比率常降至1.0以下（正常BCAA/AAA为3.03.5）氨基酸失衡假说 33.5 正常时0.61.2 肝性脑病时BCAAAAA15 机制- 肝脏是AAA降解的主要场所，肝功能降低导致了AAA在血循环中堆积；- 骨骼肌和脂肪组织是BCAA降解的主要场所，降解率受胰岛素调节，胰岛素在肝脏灭活减少，加速了骨骼肌和脂肪组织对BCAA的降解；- 当BCAA/AAA 比例失衡时， 它们通过血脑屏障的能力因竞争而相互抑制，AAA大量入脑。（多巴胺与去甲肾上腺素的形成步骤：苯丙氨酸 - 络氨酸 多巴 - 多巴胺 - 去甲肾上腺素）氨基酸失衡假说 16 色氨酸假说 机制 5-羟色胺的形成步骤：色氨酸-5羟色氨酸-5羟色胺-5羟吲哚乙酸 色氨酸与白蛋白结合不易透过血脑屏障，当肝性脑病时白蛋白降低及血浆中其他物质对白蛋白的竞争性结合导致游离色氨酸增多，透过血脑屏障进入大脑。 当脑内色氨酸过多时，5-羟色胺合成加速，抑制大脑导致昏迷。17 机制 BCAA/AAA 比例失衡的变化与肝性脑病的程度不一定呈平行关系； 支链氨基酸治疗或者改善肝性脑病不一定有效； 食入或属猪大量色氨酸未引起昏迷 但氨基酸失衡假说仍是支链氨基酸治疗肝性脑病的理论基础。氨基酸失衡假说和色氨酸假说的不完整性 18 锰离子假说 机制 正常时，锰离子由肝脏分泌入胆道，然后经肠道排除； 肝功能受损严重时，锰离子代谢障碍，蓄积入体循环，通过血脑屏障入脑； 锰在 脑部沉积导致脑组织的直接损伤； 锰离子影响5-羟色胺、去甲肾上腺素、-氨基丁酸等神经递质的功能，也造成星形细胞功能障碍； 与氨有协同作用。19 神经毒物的协同假说 （了解） 机制 氨、硫醇和短链脂肪酸的协同作用； 氨与GABA的协同作用； 氨与芳香族氨基酸（AAA）的协同作用FNT、5-HT正常递质脑内GABA血氨增高胰高血糖素胰高血糖素 ，胰，胰岛素岛素 谷氨酰胺谷氨酰胺 GABA GABA 转氨转氨酶活性酶活性 促进促进AAAAAA进进入脑内入脑内 氨基酸失衡+谷氨酸20 病理 急性肝性脑病：无明显的解剖异常，3850有脑水肿。 慢性肝性脑病：肝硬化患者大脑及小脑灰质及皮质下可出现Alzheimer 型星形细胞，病程长者大脑皮层变薄、皮质深部有片状坏死，神经原及神经纤维消失，大脑、小脑灰质及皮质下组织星形细胞肥大和增多。 21 依毒性物质来源分类 （了解）分类外源性肝性脑病 严重慢性肝病（肝硬化、原发性肝癌）及（或）门-体静脉分流术后，从肠腔内吸收入门静脉系统的毒性物质，通过分流未经过肝脏处理直接进入体循环，引起CNS的功能紊乱，或称为氨性脑病，约50%有诱发因素，消除诱因可使病情逆转。内源性肝性脑病 指由病毒性肝炎或中毒性肝炎引起大块肝细胞坏死所致的肝性脑病，由于大量肝细胞死亡，不能代偿生物代谢作用，代谢失衡或者代谢毒物不能有效地被清除，导致CNS的功能紊乱，又称为非氨性肝性脑病，此型预后极差；22 依发生、发展及病情缓急分类 （了解）分类急性肝性脑病 相当于上述的内源性肝性脑病； 慢性复发型肝性脑病 相当于外源性肝性脑病，发作间隔时间不等，长则数月数年，短则数小时数天，时而清醒，时而昏迷； 肝脑变性型肝性脑病 在慢性肝性脑病中，特别是自发性或者手术后门-体静脉分流患者，肠源性毒性物质不断地随肝内、外分流注入体循环，患者CNS经常暴露于毒性代谢产物或者代谢失衡之下，逐渐出现一些不可逆的精神、神经症状，本型已经不是单纯的功能性改变而是具有脑组织的广泛退行性变，包括阿尔茨海默 型星状胶质细胞增生，或内质脊髓小脑囊或后索的脱髓鞘变化，从而产生一系列的脑脊髓损害表现。因与脑组织变性有关，称为肝脑变性型或称获得性肝脑变性型，以示有别于肝豆状核变性。23 依病因分类 （了解）分类急性肝衰竭肝性脑病 继发于急性肝衰竭，常见于重型病毒性肝炎；慢性肝衰竭肝性脑病 继发于慢性肝衰竭，时好时坏，常见于肝硬化，尤其由门-体分流的肝硬化患者；先天性鸟氨酸氨基甲酰转移酶(OTC)缺乏性肝性脑病 主要由于先天性OTC缺乏，鸟氨酸循环中断，氨不能转化为尿素，致氨蓄积血中，导致氨中毒； 后天性蛋氨酸氨基甲酰转移酶缺乏性肝性脑病 多见于Reye综合征。Reye综合征：是由脏器脂肪浸润所引起的以脑水肿和肝功能障碍为特征的一组症候群，又称脑病合并内脏脂肪变性综合征。本病的发生常与一些特异性病毒感染流行有关，如流感-B、水痘等。近年研究资料表明，水杨酸类药物的使用与本病的发生有密切关系。主要在15岁以下小儿中发生，广泛的线粒体受损为其病理基础。瑞氏综合征会影响身体的所有器官，但对肝脏和大脑带来的危害最大。如果不及时治疗，会很快导致肝肾衰竭、脑损伤，甚至死亡。24 依病理生理分类分类 A型 acute 多发生于急性肝衰竭2周内，亚急性肝衰竭时，肝性脑病出现于2-12周； B型 bypass 主要与门-体分流有关，肝组织可以正常； C型 cirrhosis 发生于慢性肝病、肝硬化的基础上，常有肝功能不全及门静脉高压和（或）门-体分流，是肝性脑病中最为常见的类型。25 临床 表现分期精神症状神经症状0期 （潜伏期）心理测试和智力测试轻微异常 无行为性格异常无神经系统病理 征一期 (前驱期)轻微性格 行为改变 可有 扑翼样震颤二期 (昏迷前期)精神错乱 行为失常 嗜睡扑翼样震颤 肌张力增强 三期 (昏睡期)明显精神错乱 昏睡(可唤醒)四期 (昏迷期)昏迷(不能唤醒) (hepatic coma)扑翼样震颤(-)26 血生化检查 肝功能检查1. AST、ALT2. -谷氨酰转移酶（GGT）、碱性磷酸酶（AKP）、单胺氧化酶（MAO）3. TBIL、DBIL、IBIL4. 凝血因子：PTA5. 血清白蛋白、球蛋白、A/G，6. 胆固醇7. CHE8. AFP辅助 检查27 血氨：正常空腹静脉40-70g/dl,动脉是静脉的0.5-2倍。 慢性肝性脑病多增高，急性肝功能衰竭多正常；血浆氨基酸：GABA/AAA正常时3，门体分流患者多1脑电图：有诊断价值，但特异性不强0期期多正常；IIIII期 47次秒波或三相波；IV期13次秒的波心理智能测试：木块图试验、数字连接试验、数字符号试验。老年人及教育层次比较低的患者反应迟钝，影响结果。影像学检查：颅脑CT或MRI 急性患者发现脑水肿，慢性患者可有脑萎缩；另外，排除其他颅内原发性疾病肝性脑病相关检查辅助 检查28 诊断6条脑电图异常颅脑CT、MRI检 查排除颅脑内疾患肝功能异常 血氨升高精神紊乱、昏睡、 昏迷、扑翼样震颤有严重肝病、广泛门体侧支循环形成的基础、诱因心理智能测验、诱发电位、临界视觉闪烁频率异常诊断29 鉴别肝性脑病30 治疗及早识别及去除肝性脑病发作的诱因【纠正电解质和